1.,3 A szerepe kuanfacin-alfa-2-receptor-agonisták csökkenti a stressz okozta szorongás, negatív hangulatot, a kényszeres kábítószer-kereső
Kuanfacin-egy alfa-2-adrenerg agonista, ismert, hogy NE gátolja a központi (Shaham, Shalev, Lu, De Wit, & Stewart, 2003), serkenti preszinaptikus alfa-2-adrenerg receptorok (Arnsten, 2007) valamint jelentősen csökkenti a perifériás szimpatikus stressz rendszer ébredés válasz kábítószer-kereső (Erb, Shaham, & Stewart, 1998; Erb et al.,, 2000; Highfield, Yap, Grimm, Shalev, & Shaham, 2001). A tartozékok a kognitív teljesítményét kuanfacin-társulhat a gyógyszer képes utánozni a fokozó hatások a noradrenalin a posztszinaptikus α(2A) receptorok a PFC (Arnsten, 2011a; Ramos & Arnsten, 2007), valamint a csökkenő serkentő posztszinaptikus adatátvitel az mPFC, valamint BNST (Ji, Ji, Zhang, & Li, 2008; Le et al., 2011; Shields, Wang, & Winder, 2009)., Bár a konkrét hatásmechanizmusa nem teljesen ismert, tekintettel a szorongásoldó hatását kuanfacin -, a közvetett downregulation a DA forgalom dokumentálták (Jetmalani, 2010), valamint visszajelzést gátolja a noradrenalin kiadás keresztül preszinaptikus α2 receptorok emberek (Mosqueda-Garcia, 1990; Sorkin & Sarok, 1986)., Ezért előnyös lehet A kokainfüggő egyének számára, akik hajlamosak a krónikus kokain-visszaélés következtében kialakuló, szabályozatlan stressz-diszregulációra, valamint azoknál a nőknél, akiknek a stresszhez kapcsolódó kokain-vágy állapotát általában a szorongásos tünetek emelkedett szintje jellemzi., Ennek alátámasztására van egy virágzó test, kutatás, amely együttesen azt jelzi, hogy a krónikus visszaesés kapcsolatos átalakításokat a noradrenerg rendszer lehet fordítani csökkentésével, noradrenalin központi részén, ezáltal csökkenti a szimpatikus izgalom, illetve a szorongás, végső soron pedig enyhítő kényszeres kábítószer-kereső a kokainfüggőség.,
azáltal, hogy csökkenti a szimpatomimetikus kiáramlást az agy vazomotoros központjából a szívbe, és stimulálja a perifériás alfa (2) receptorokat (Scahill, 2009; Sica, 2007), a guanfacin csökkentheti a vágyállapot szorongáskeltő és negatív megerősítő összetevőit számos kábítószer-visszaélés, beleértve a kokaint is. Számos állatkísérlet modellezte ezt a szorongásszerű viselkedés noradrenerg közvetítését, amely a kokain visszavonása után jelentkezik, előrejelzi a visszaesést (Ambrose-Lanci et al., 2010; Kampman, Volpicelli, et al., 2001; O ‘ Leary et al.,, 2000), és az alfa-2 adrenerg receptor agonisták gyengítik. Például, számos korábbi tanulmányai szerint az állati, majd emberi irodalom megvizsgálták a képesség, az alfa-2-adrenerg agonisták, beleértve kuanfacin -, klonidin, valamint lofexidine, hogy mérséklik a stressz-indukált vágy, kokain keresni, s visszaesés, illetve egyéb erősítő negatív összetevői a vágy állami beleértve negatív hatással, illetve a szorongás (Sinha, Shaham, & Heilig, 2011)., Shaham és kollégái kimutatták, hogy az α2-adrenerg receptor agonisták (klonidin, lofexidin és guanfacin) modulálják a szimpatikus stresszválaszt, csökkentik a norepinefrin sejt tüzelését, és központilag felszabadulnak (Shaham et al., 2003; Sinha, Fox, et al., 2011) és blokkolja a kokainkeresés stressz által kiváltott visszaállítását (Erb et al., 2000, 1998; Highfield et al., 2001). Az alacsony dózisú klonidinről azt is kimutatták, hogy blokkolja a kokain kényszerített úszás által kiváltott újratelepítését egerekben (Mantsch et al., 2010)., Ezenkívül kimutatták, hogy a klonidin blokkolja a speedball seeking stressz által kiváltott visszaállítását (Highfield et al., 2001) és a yohimbine által kiváltott kokain visszahelyezése a kihalás után (Lee et al., 2004). A guanfacin laboratóriumi patkányokban is sikeresen csillapította a kokain cue-indukálta önadagolását (Smith & Aston-Jones, 2011).,
A legutóbbi preklinikai tanulmánya Buffalari, valamint a kollégák (Buffalari, Baldwin, & Látod, 2012) is megvizsgálta, hogy a kapcsolat kokain elállási szorongásos tünetek a visszahelyezését, a laboratóriumi patkányok segítségével alfa-2 agonista kuanfacin-alfa-2-receptor antagonista, yohimbine, hogy módosítsam szorongás hatása a kokain keres. Megállapítások jelezte, hogy a szorongás-típusú viselkedés, mérni, a magas, plusz a labirintus pedig sokk-szonda eltemetni viselkedés, szignifikánsan korrelál a kokain-alapozott visszahelyezését., Amellett, yohimbine kezelés növelte visszahelyezését, hogy útmutatók, míg kuanfacin-csökkentett yohimbine kapcsolatos visszahelyezését, hangsúlyozva, mind a potenciális segédprogram az elállási kapcsolatos szorongás, valamint a kapcsolódó rendszer visszaállítására kokain keres, mint a cél a gyógyszer fejlesztési kuanfacin-mint lehetséges kezelés.
míg a guanfacin emberi ivási viselkedésre gyakorolt hatását kevésbé tanulmányozták, számos tanulmány vizsgálta annak hatásait a laboratóriumi állatokban történő alkoholkeresésre., Továbbá, mivel az alkoholfüggőség nagyon komorbid a szorongással kapcsolatos rendellenességekkel (Kessler et al., 1997; Schneider et al., 2001) és az akut alkoholelvonás és az elhúzódó absztinencia noradrenerg diszregulációval jár (Patkar et al., 2003, 2004; Rasmussen, Wilkinson, & Raskind, 2006), valószínű, hogy a guanfacin életképes farmakoterápiás kezelést is biztosít a szorongással kapcsolatos ivás vagy komorbid ivás enyhítésére, függő emberekben., Ennek alátámasztására, korai preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy mind a klonidin, valamint kuanfacin-képesek voltak csökkenteni etil-alkohol bevitel etanol-inkább a patkányok, amelyek a szabad választás között 10% – os etanol-víz (Opitz, 1990), valamint mérséklik a megjelenése, valamint előfordulási gyakorisága etil-alkohol megvonási tünetek (Parale & Kulkarni, 1986; Washton & Resnick, 1981). Újabban a preklinikai vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az alfa-2 adrenoceptorok aktiválása közvetíti az alkoholkeresés stressz – és szorongás-indukálta visszaállítását., Egy vizsgálatban kimutatták, hogy a guanfacin csökkenti az alkohol yohimbine által kiváltott visszaállítását laboratóriumi patkányokban (Le et al., 2011), egy másikban pedig a lofexidinnel való előkezelést figyelték meg az alkoholkeresés stresszel kapcsolatos visszaállításának csökkentése és az alkohol önadagolásának csökkentése érdekében.
a szempontból, hogy a dohányzás, miközben számos klinikai, mind a preklinikai vizsgálatok értékelte a hatások az alfa-2-adrenerg stimuláció a stressz-indukált visszahelyezését, illetve visszavonása kapcsolatos tünetek segítségével klonidin, valamint dexmedetomidin hatásait kuanfacin-önmagában nem eléggé értékelt., Ennek ellenére korai vizsgálatok nyomoz a hatását, alfa-2-agonisták a nikotin elvonási kapcsolatos tünetek szolgált, hogy jelölje ki a salience a noradrenerg átvitel szempontjából alátámasztó szorongásoldó, negatív erősítő, esetleg ellenőrzési szempontok a vágy. Megmutatták a stresszhez kapcsolódó vágyállapot noradrenerg közvetítésének szexspecifikusságát is., Például, Glassman, a kollégák pedig először azt mutatta, hogy míg a klonidin bizonyított hatásossága hasonló alprazolam csökkenti a szorongás, feszültség, ingerlékenység, nyugtalanság, valamint során a nikotin elvonási 15 erős dohányosok, csak klonidin sikeresen csökkentette a cigaretta utáni vágy (Glassman, Jackson, Walsh, Roose, & Rosenfeld, 1984)., Egy valamivel későbbi vizsgálatban a Glassman és kollégái azt is kimutatták, hogy a klonidin szignifikánsan hatékony volt a nikotinelvonás csökkentésében és a dohányzásról való leszokás elősegítésében a nőknél a férfiakhoz képest (Covey & Glassman, 1991; Glassman et al., 1988) és különösen a veszélyeztetett nők (Glassman et al., 1993)., Utóbbi preklinikai kutatási tartja támogatást, ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy intracentral magja az amygdala (CeA) infúzió, klonidin, valamint dexmedetomidin a patkányok csökkenti a stressz-indukált visszahelyezését nikotin keres, esetleg keresztül szinaptikus kapcsolatok között noradrenerg terminálok, valamint CRF neuronok (Yamada & Bruijnzeel, 2011).,
egy nemrégiben 24, összesen 1631 résztvevőből álló vizsgálatot áttekintő metaanalízis az alfa-2 agonisták hatásosságát is vizsgálta az opioid megvonás kezelésére (Gowing, Farrell, Ali, & White, 2009). Az összesített eredmények azt mutatták, hogy az alfa-2 adrenerg agonisták, a klonidin és a lofexidin egyaránt hatékonyabbak voltak a placebónál a heroinból való kivonás kezelésében, bár a megvonás befejezésének esélye nem különbözött a metadon dózisának csökkentésével (Gowing et al., 2009)., Fontos azonban, hogy számos klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a kokainhasználat az opioid fenntartó kezelésben részesülő egyének körülbelül 50% – ában is elterjedt (Castells et al., 2009; Grella, Anglin, & Wugalter, 1995; Kosten, Rounsaville, & Kleber, 1987; Peles, Kreek, Kellogg, & Adelson, 2006). Ezenkívül a kokain coabuse-járól ismert, hogy a heroinhasználók rosszabb kimenetelével jár, ami arra utal, hogy mind a kokain, mind az opioidfüggőség kezelése optimális stratégia lehet., Tekintettel erre, a megállapítások a saját laboratóriumi jelezte, hogy lofexidine sikeresen attenuált stressz -, illetve kábítószer-cue-kapcsolódó opiát kokain-vágy, az opiát-függő egyének is kezelt naltrexone (Sinha, Kimmerling, Doebrick, & Kosten, 2007).
Vélemény, hozzászólás?