nem-szindrómás hypodontia
a nem-szindrómás hypodontia messze a veleszületett foghiány leggyakoribb formája, és változó számú foggal járhat. Ez gyakrabban fordul elő a másodlagos fogazat, de a ritka esetekben a hiányzó elsődleges fogak, amelyek előfordulnak, gyakran van egy erős tendencia további fogak hiánya a másodlagos fogak., Az Anodontia (OMIM #206780) a nem-szindrómás hypodontia legsúlyosabb formáját képviseli,de rendkívül ritka a kísérő genetikai betegség hiányában, 20, míg az oligodontia (OMIM #604625) csak az Európai populációkban körülbelül 0, 25% – os szinten látható.21,22 a lokalizált metsző-premoláris típusú hypodontia csak egy vagy néhány fogat érint (OMIM #106600), de gyakrabban fordul elő a lakosság mintegy 8% – ában.7 ezen klinikai entitásokon belül egyes fogak nem fejlődnek gyakrabban, mint mások., Harmadik őrlőfogak a leggyakrabban hiányzó fog a fogazat, legalább egy hiányzik semmit akár 20-30% – át a lakosság. Ezt követi az európaiaknál a mandibularis második premoláris, maxilláris laterális metszőfogak és premolárok (körülbelül 2%), valamint a mandibularis központi metszőfogak (0,2%).23 a kutyafogak, az első őrlőfogak és a második őrlőfogak hiánya rendkívül ritka a hypodontia esetében;24 ha ezek a fogak hiányoznak, általában a szindrómás oligodontia súlyos formáival társul.,
jelölt gének
Ha a gének annyira fontosak a fogfejlődés szabályozásában, mit tudunk az emberi genomban lévő potenciális jelöltekről? Az emlősfejlődés számos aspektusához hasonlóan az egér ezen embrionális folyamatok tanulmányozásának egyik alapelve lett, és számos fehérje család tagjait kódoló génállományt fejeznek ki az egérfogak fejlődése során.1,3,25 a célzott törlés sok ilyen génben a knockout egerekben megzavarhatja a fogképződést., Ezek az adatok referenciapontot adtak a jelölt gének keresésében, amelyek szerepet játszhatnak a hypodontia emberi formáinak etiológiájában.26 különösen a transzkripciós faktorcsaládok tagjait kódoló két gén jelentős figyelmet fordított a Murin fogfejlődésben betöltött szerepük miatt.,
az Msx1 (Izomszegmens homeobox) a homeobox gének különálló alcsaládjának tagja, amelyet a fej térben korlátozott régióiban fejeznek ki a korai fejlődés során, lokalizálva a kondenzáló embrionális kötőszövet vagy ektomezenchyme régióira a fogcsíra27,28 (ábra. 2). Továbbá a funkcionális Msx1 génnel nem rendelkező egerek elemzése azt mutatja, hogy minden fogfejlődés a bud szakaszban leáll.29 ezek az eredmények azt mutatják, hogy legalább az egérben az Msx1 elengedhetetlen a normál odontogenezishez., A Pax9 egy másik transzkripciós faktorfehérje-család egy tagját kódolja, amelyet egy DNS-kötő párosított doboz domén jelenléte jellemez. Az egér embrióban a Pax9 a fog30 kifejlődésének leendő mezenchimális rekeszében is kifejeződik (ábra. 2) elengedhetetlen a fogfejlődés későbbi szakaszaiban; a pax9-ben célzott mutációkkal rendelkező egerek fogmegállást mutatnak a bud szakaszban is.31 ez a két gén tehát kiválóan alkalmas a hypodontia emberi formáira, és intenzív vizsgálat tárgyát képezte a nem szindrómás fogvesztés által érintett emberi törzskönyvekben.,
a fogfejlődés Buda szakaszában mind a Pax9, mind az Msx1 kifejeződik a a fogcsíra, a fogpapilla és a tüsző ectomesenchymalis összetevője., Ezek a megfelelő kifejezés tartományok összhangban vannak biokémiai bizonyítékok közötti kölcsönhatás a két fehérje a fejlődő fogat
MSX1
Összhangban az egér fenotípus, mutációk az emberi MSX1 gén összefüggésbe hozták familiáris oligodontia12,32, illetve bizonyos formái syndromic hypodontia;33,34 azonban egyesületek a gyakoribb metszőfog-premolar formája a családi hypodontia kevésbé gyakoriak.,7,35 az MSX1 és a familiáris metszőfogak-premoláris hypodontia kapcsolatát eredetileg öt Finn családban vizsgálták, összesen 20 érintett személynél; de nem találtak összefüggést.7 ezek a megállapítások azonban nem zárták ki, hogy az MSX1 a hypodontia egyéb formáihoz kapcsolódik, és az oligodontia által érintett család elemzése a 4P kromoszómán okozó lokust azonosított, ahol az MSX1 gén található.12 A szekvencia analízis missense mutációt mutatott az MSX1 fehérje kritikus régiójában minden érintett családtagnál., Ezt a fehérjét később in vivo inaktívnak találták, és a haploinsufficiency a fenotípus valószínű okának bizonyult.36 az MSX1-ben frameshift mutációt azonosítottak egy nem szindrómás hypodontia-t mutató családban, minden második premoláris és mandibularis központi metszőfogak hiányában.37 további vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az MSX1 szerepet játszik a szindrómás hypodontia egyes formáinak etiológiájában., Egy holland család, amelyen a különböző kombinációk ajakhasadék, szájpadhasadék, majd fogat agenesis azonosítottak egy nonsense mutáció exonban 133, valamint további nonsense mutáció kimutatták, hogy a felelős Witkop szindróma (OMIM #189500), autoszomális domináns formája ectodermal dysplasia érintő köröm dysplasia, valamint a változó számok teljesen eltűnt állandó és/vagy elsődleges fogak.,34
PAX9
számos mutáció38,39,40,41,42,43 a humán PAX9 gén upstream promoter régiójának polimorfizmusait az oligodontia változó formáival együtt azonosították, amelyek különösen befolyásolják a moláris fogazatot. A legtöbb állandó moláris hipodontiát mutató családot, valamint a második premoláris és mandibularis metszőfogak változó hiányát eredetileg egyetlen bázis-beillesztéssel azonosították, amely frame-shift mutációt és a PAX9 fehérje idő előtti megszüntetését eredményezte.,38 Ez a mutáció jelentősen megváltoztatja az aminosavszekvenciát a gén erősen megőrzött (párosított doboz) régiójában, csökkentve a mutáns fehérje DNS-kötődését.45 azonban egy másik, a régión kívüli frame-shift beillesztési mutáció hypodontiát is okozhat.A moláris hypodontiával, köztük a nonsense39-tel és a missense-szel kapcsolatban azóta 40 további, a PAX9-ben előforduló egyetlen basepair-mutációt azonosítottak;41 a nagy 288 basepair-beillesztés mellett.,41 érdekes módon, míg a moláris fogfejlődés különösen érzékenynek tűnik a PAX9 funkció változásaira, a PAX9 mutáció az oligodontia nem familiáris formájával is összefüggésbe hozható, amely a harmadik molarokat, premolarokat és néhány metszőfogat érinti.Úgy tűnik, hogy a pax9 42 Haploinsufficienciája a hypodontia kiváltó oka ezekben az érintett törzskönyvekben, ezt a megállapítást megerősíti egy ritka apa és lánya rokon azonosítása, amelyet a teljes elsődleges és állandó moláris hypodontia érint, a PAX9 gén egy példányának törlésével.46
MSX1 és PAX9?,
a mutációs analízis és a jelölt gének azonosítása mellett a biológusok most megpróbálják megérteni a fogfejlődés kudarcát kiváltó molekuláris kölcsönhatásokat. Jelenleg bizonyítékok arra utalnak, hogy a PAX9 és az MSX1 kölcsönhatásba lép az odontogenezis során mind a gén, mind a fehérje szintjén. Ennek a kapcsolatnak a nyomai jelen vannak az egerekben; ezeknek a géneknek a kifejeződése a fejlődő fogban lokalizálódik (ábra., 2), az odontogenezis mindkét egér kopogtatásában29,31, és ezt a fenotípust a csont morfogenetikus fehérjét 4 (Bmp4) kódoló gén expressziójának jelentős csökkenése kíséri mindkét egérvonalon. A Bmp4 kódol egy jelzőmolekulát, amelynek kulcsszerepe van a fogcsírának a bimbóról a sapka szakaszára történő átmenet során.28,47 az emberben való interakció kezdeti bizonyítéka egy genetikai epidemiológiai vizsgálatból származott48, amelyet azóta biokémiai elemzések igazoltak; az emlős Pax9 képes fizikai kapcsolatot kialakítani az Msx1-szel.,49 ez a kölcsönhatás heterodimerikus fehérje komplex formájában alakul ki, amely növeli a Pax9 azon képességét, hogy mind az Msx1, mind a Bmp4 gén expresszióját aktiválja a fogfejlődés során. Fontos, hogy egy ismert Pax9 mutáció szimulációja azt is kimutatta, hogy nem képes aktiválni ezeknek a célgéneknek a transzkripcióját, annak ellenére, hogy az Msx1-vel való fizikai kölcsönhatás továbbra is fennáll.49
AXIN2
az autoszomális domináns oligodontia által érintett négygenerációs Finn család azonosítása a közelmúltban meglehetősen váratlan további betekintést nyújtott az örökölt fogvesztés genetikájába., Ebben a családban 11 tagot azonosítottak legalább nyolc állandó fog hiányában, és meglepő módon ennek a törzskönyvnek a további vizsgálata azt sugallta, hogy az oligodontia által érintett egyének között jelentős a colorectalis neoplasia kialakulásának kockázata is.Ennek a törzskönyvnek az 50 összekapcsolási elemzése azonosított egy jelölt régiót a 17. kromoszómán, amely körülbelül 80 gént tartalmazott, köztük egy axin2 nevű gén (Tengelygátló fehérje-2)., Az AXIN2-t több okból is erős jelölt génként választották ki erre a betegségre: pozíciója ezen a kromoszóma-régión belül, korábban azonosított társulás a colorectalis karcinómával, valamint az a tény, hogy az AXIN2 a Wnt jelátviteli út ismert szabályozója is. Az Utazó család termelődő fehérjék részét képezik egy nagy család jelző molekulák, amelyek széles körű szerepe az embrionális fejlődés bizonyítani, regionálisan tiltott kifejezés a foga.,51 A Wnt jelátvitel elnyomása mutáns egerekben vagy túlzott expresszió vad típusú állkapocs-explantokban gátolhatja a fogak fejlődését.52,53 a további szekvencia-analízis elvégzése során a törzskönyv összes érintett családtagja nukleotid-átmenet volt az AXIN2 7 exonján belül, ami nonszensz mutációt és a kódolt fehérje idő előtti megszüntetését eredményezte.50 azóta számos új polimorfizmust vagy axin2 variánst azonosítottak, amelyek jelen esetben a fogak agenezisének fokozott kockázatát is hordozzák az egyén számára.54
Vélemény, hozzászólás?