glukagon-szerű peptid-1
GLP-1, mind (7-37), mind (7-36amid) molekuláris formákban, felszabadul a proglukagonból poszttranszlációs feldolgozás útján, és a bél endokrin sejtjeiből tápanyag-függő módon választódik ki. Bár az enteroendokrin l-sejtek a teljes gyomor-bél traktus mentén oszlanak el, a legnagyobb számú L-sejt található a terminális ileumban és a proximális vastagbélben., A gyors növekedés, a plazma GLP-1 következő étkezés ösztönözte érdeke, hogy létezik egy proximális-disztális hurok, amely során a tápanyagok bevitele a duodenum, valamint proximális éhbél ravaszt endokrin és/vagy idegi jelek, hogy aktiválja a GLP-1 váladék a disztális vékonybél. A patkányokon végzett vizsgálatok a GIP-t egy ilyen jelátviteli rendszer egyik feltételezett összetevőjeként azonosították., A specifikus jelátviteli mechanizmusok által használt tápanyagok közvetlen és közvetett stimulálása GLP-1 szekréció emberben nem teljesen tisztázott, azonban l sejtek kifejezni számos tápanyag-érzékelő receptorok, amely lehetővé teszi a közvetlen stimulálása l sejtszekréció.170 a biguanid metformin rágcsálókban és emberekben gyorsan fokozza a GLP-1 szekréciót, és a peroxiszóma proliferátor-aktivált alfa receptor (Ppara) – t igénylő mechanizmusok révén az upregulálja az Islet inkretin receptorokat.,171 a zsír lenyelése elősegíti a kolecisztokinin és a GLP-1 szekrécióját emberekben, és a plazma GLP-1 szintjének emelkedését a kolecisztokinin receptor, az antagonista dexloxiglumid együttes alkalmazása szünteti meg.172
a GLP-1 bioaktivitás szabályozása nagymértékben függ a GLP-1 lebomlási és clearance sebességétől. Mind a GLP-1, mind a GLP-2 alaninmaradékot tartalmaz a 2. pozícióban, így ezek a molekulák a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) enzimatikus inaktiválására szubsztrátokat képeznek., A GLP-1 szintézis helyeivel proximális bélben lokálisan kifejezett DPP-4 a GLP-1 keringő GLP-1-et hasítja, hogy GLP-1-et (9-37/9-36amid) adjon.173 bár a GLP-1 (9-37/9-36amid) gyenge kötődési affinitást mutat a GLP-1 receptorhoz, és elméletileg a GLP-1 hatás keringő antagonistája, a GLP-1(9-36amid) infúziója szerény inzulinfüggetlen hatással van a glükóz toleranciára és az inzulinszekrécióra humán alanyokban.,174,175 mindazonáltal a teljes GLP-1 immunoreaktivitás jelentős mennyisége GLP-1 (9-37/9-36amid) formájában kering, és az olyan vizsgálatok, amelyek nem tesznek különbséget az ép GLP-1 és a hasított GLP-1 (9-37/9-36amid) között, túlbecsülik a bioaktív GLP-1 keringő koncentrációját. A legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy farmakológiai közigazgatás, GLP-1(9-36), vagy a dekoltázs termék GLP-1(28-36) növeli a szív funkciója a preklinikai studies176,177, valamint gátolja a máj glükóz termelés rágcsálók, illetve elhízott embereken lehetőleg megcélzó tevékenységek mitokondriumok.,178
a GLP-1 Gyors DPP–4-mediált inaktiválása és a vese clearance-e miatt a keringő ép bioaktív GLP-1 t½-ja nagyon rövid, általában kevesebb, mint 1 perc. Ezek az eredmények elősegítették a DPP-4 által közvetített INAKTIVÁCIÓVAL szemben rezisztens erős, hosszú hatású GLP-1 receptor (GLP-1R) agonisták kifejlesztésére irányuló erőfeszítéseket. A DPP-4 enzim több inhibitorát is kifejlesztették, amelyek csökkentik a glükózt a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.,
a GLP-1 szabályozza a posztprandiális glikémiás kirándulást a glükózfüggő inzulinszekréció stimulálásával, valamint a glukagonszekréció és a gyomorürülés gátlásával (1.ábra). 34-2). A GLP-1R agonisták szintén szabályozzák a növekedést, kisebb mértékben pedig az endokrin hasnyálmirigy fejlődését rágcsálókban.A 179 GLP-1 receptor aktiválás elősegíti a sejtek túlélését a β sejtekben a megnövekedett ciklikus AMP-szinteken keresztül, ami Kreb aktivációhoz, fokozott IRS-2 aktivitáshoz, végül pedig az Akt aktiválásához vezet., A GLP-1 serkenti az IGF-2 szekréciót is, ami fokozza a sejtek túlélését, és elősegíti a β-sejt glükóz kompetencia kialakulását az IGF-1 receptoron keresztül.180 fiatal állatokban a GLP-1 receptor aktiválása kiterjeszti a β-sejt tömegét, és elősegíti a β-sejt sérüléssel szembeni rezisztenciát, azonban ezek a hatások idősebb rágcsálókban csökkennek vagy hiányoznak. Fiziológiailag az endogén GLP– 1 receptor jelző hatásának elvesztése Glp1r–/ – egerekben Nagy szigetek képződésének hibáit, valamint az apoptotikus sérülésekre való fokozott érzékenységet eredményezi.,181 bár folyamatos a lelkesedés a GLP-1R agonisták inzulinnal kombinációban történő alkalmazásának feltárása az 1. típusú cukorbetegség kezelésére, az ilyen alkalmazás jelenleg vizsgálati marad.
a gyomorürítés gátlása a GLP-1 akut glükózcsökkentő hatásának jelentős részét teszi ki, különösen az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél., A GLP-1 infúziót követően gyakori a fokozott jóllakottság, hányinger és étvágycsökkenés érzése humán alanyokban, a 182 és a GLP-1 valószínűleg csökkenti az étvágyat az etetésben részt vevő magokra gyakorolt központi hatások,valamint kisebb mértékben a gyomorürülésre gyakorolt perifériás hatások révén. A GLP-1 csökkenti a bél chylomicron szekrécióját rágcsálókban és emberekben is, 183 184 humán cukorbetegeknél a GLP-1R agonisták vagy DPP-4 inhibitorok alkalmazását követően.,185
a GLP-1 a glukagon/secretin receptor szupercsaládhoz szerkezetileg kapcsolódó G-protein–kapcsolt receptoron keresztül fejti ki hatását.A 186 GLP-1 mind a ciklikus AMP, mind a kalciumfüggő utakon keresztül továbbítja a jelet. Bár a potenciális jelölt cukorbetegség gén, a GLP-1 receptor (GLP1R) lokalizált humán 6p21 nem társított kapcsolat családok 2-es típusú cukorbetegség. Hasonlóképpen nem azonosítottak GLP1R mutációkat cukorbetegségben szenvedő egyénekben, és nem írtak le a GLP1R aktiváló mutációit humán alanyokban.,
a GLP-1 glükózkontrollban betöltött jelentőségére vonatkozó bizonyítékok a GLP-1 antagonisták alkalmazásával végzett vizsgálatokból származnak. Az exendin (9-39) patkányokba vagy emberekbe történő infúziója növeli a vércukorszintet az inzulinszint relatív csökkenésével összefüggésben.187,188 Hasonlóképpen, a GLP-1 aktivitásának immunoneutralizációja mind az éhgyomorra, mind az étkezéssel kapcsolatos glikémiás kirándulásokat növelte a páviánokban.189 ezenkívül a Glp1r – / – egerek glükóz intoleranciát mutatnak, mind az éhgyomri, mind a posztprandiális glikémiában, mind a glükóz-stimulált inzulin szubnormális szintjében.190
Vélemény, hozzászólás?