krónikus aktív Epstein-Barr vírusfertőzés prognosztikai tényezői

absztrakt

krónikus aktív Epstein-Barr vírusfertőzés (CAEBV) magas mortalitású és magas morbiditású betegség. A prognosztikai tényezők tisztázása érdekében Japánban országos felmérést végeztek, 82 olyan beteg adatait elemezték, akik teljesítették a CAEBV kritériumait. A 82 beteg közül 47-en éltek és 35-en már meghaltak., A többváltozós elemzés kimutatta, hogy a thromobocytopenia és a betegség kezdetekor kialakuló életkor összefügg a mortalitással. Az 5 éves túlélés valószínűsége 0, 45 volt az idősebb betegeknél (kezdő életkor, ⩾8 év), 0, 94 a fiatalabb betegeknél (p<.001), 0.38 a betegek thrombocytopenia (thrombocytaszám <12×10 4 vérlemezkék/µL a diagnózis), valamint 0.76 a betegek anélkül, thrombocytopenia (P=.01). Továbbá az EBV által okozott T-sejt fertőzésben szenvedő betegek túlélési ideje rövidebb volt, mint a természetes gyilkos sejtfertőzésben szenvedő betegeknél (5 éves túlélés valószínűsége, 0.,59 vs. 0, 87; P <.009). Betegek CAEBV a későn kialakuló betegség, thrombocytopenia, valamint a T-sejt fertőzés volt szignifikánsan gyengébb eredmények

az Epstein-Barr vírus (EBV) egy mindenütt jelenlévő vírus; a legtöbb egyén fertőzött EBV által korai felnőttkorban. Az elsődleges EBV fertőzés általában tünetmentes, de néha fertőző mononukleózishoz vezet, amely spontán módon oldódik meg az EBV-specifikus immunitás kialakulása után . Az EBV krónikus fertőzéseket okoz a látszólag immunkompetensű gazdaszervezetekben ., A krónikus aktív EBV-fertőzést (CAEBV) krónikus vagy visszatérő fertőző mononukleózisszerű tünetek jellemzik, amelyek hosszú ideig fennmaradnak, valamint az anti–EBV antitestek szokatlan mintázata . A CAEBV-ben szenvedő betegek perifériás vérében nagy a vírusterhelés . A CAEBV magas mortalitású, magas morbiditású betegség, életveszélyes szövődményekkel . A legújabb vizsgálatok azt mutatták, hogy az EBV-fertőzött T-sejtek és az NK-sejtek klonális terjeszkedése központi szerepet játszik a CAEBV

patogenezisében, a CAEBV-kezelés során még nem állapították meg., CAEBV-ben szenvedő betegeknél a vírusellenes vagy immunmoduláló szereket, mint például az acyclovir, a ganciklovir, a vidarabin, az interferon-α és az interleukin-2, korlátozott sikerrel vizsgálták. Az etopozidot, szteroidokat és ciklosporin A-t tartalmazó immunokemoterápiát javasoltak előrehaladott CAEBV-ben szenvedő betegeknél, bár az ilyen kezelések hatásosságára vonatkozóan nem áll rendelkezésre bizonyíték. A közelmúltban a CAEBV sikeres kezelését allogén csontvelő-transzplantációval jelentették . A vérképző őssejt-transzplantáció azonban jelentős kockázatot jelent a recipiens betegek számára., Ezért a transzplantáció csak azoknál a betegeknél javasolt, akiknek rossz a prognózisa

a vizsgálat célja a CAEBV prognózisának és prognosztikai tényezőinek tisztázása volt a jobb kezelési lehetőségek megkönnyítése érdekében. Elvégeztünk egy országos felmérést a CAEBV-ről Japánban, és 82 beteget találtunk, akik teljesítették a CAEBV kritériumait. Klinikai és laboratóriumi adatokat elemeztek és hasonlítottak össze a CAEBV-ben szenvedő élő és elhunyt betegek között. A többváltozós regressziós analízis segítségével megmutattuk, hogy a betegség kezdetekor és a thrombocytopeniában jelentkező életkor összefügg a prognózissal., Továbbá kimutattuk, hogy a betegek a T-sejt-fertőzés által EBV volt rövidebb a túlélési idő, mint a NK sejt fertőzés

a Betegek, Módszerek

Adatok collectionIn január 2001-ben, egy kérdőív, amely fejlesztette ki a Japán Association for Research on Epstein-Barr Vírus, valamint a Kapcsolódó Betegségek küldték összesen 953 szervezeti egységei hematológia, gyermekgyógyászat, bőrgyógyászat, pedig otorhinolaryngology, hogy értékelje a betegek száma feltételezett CAEBV Japánban., Ezeket az osztályokat úgy választották ki, hogy magukban foglalják a felsőfokú orvosi létesítmények többségét, ahol a CAEBV-ben szenvedő betegeket kezelik. A válaszadókat arra kérték, hogy vonják be mind az élő, mind az elhunyt betegeket, akiket 1990 után CAEBV-vel diagnosztizáltak. Az elsődleges kérdőívek kitöltésekor összesen 164 beteget jelentettek. Ezt követően egy második kérdőívet küldtek minden osztálynak, amely a párosított betegekkel foglalkozott, és részletes klinikai és laboratóriumi adatokat kért., A második kérdőív kért adatokat családi kórtörténet, az életkor, a betegség kórokozójának, jelek, tünetek, szövődmények, laboratóriumi adatok a diagnózis, EBV-specifikus antitestek, vírus-terhelés, EBV-fertőzött sejtek, clonality, EBV, humán immundeficiencia vírus (HIV) serostatus, felszíni jelölő elemzés a perifériás vérben a sejtek, citogenetikai vizsgálat, limfocita mitogen válasz, HLA, alkalmazott terápiák, valamint az eredmények. Az EBV-fertőzött sejteket kvantitatív polimeráz láncreakcióval (PCR) vagy in situ hibridizációval azonosítottuk frakcionált sejtek felhasználásával ., A frakcionálást elektromos vagy mágneses cellás válogatással végeztük . Az EBV klónozását a déli blotting segítségével határozták meg, terminális-repeat szondával ., Összesen 118 betegek (hatékony válasz aránya 72%) a szükségesnek tartott további tanulmányt jelentettek

az Esetben definitionCAEBV meghatározása az alábbi kritériumok szerint, ami kissé módosított azoktól, amelyeket máshol : (1) a betegség ⩾3 hónap időtartam (EBV-betegség, vagy a tünetek, beleértve a láz, állandó hepatitis, kiterjedt nyirokcsomó-duzzanat, hepatosplenomegalia, pancytopenia, uveitis, interstitialis pneumonia, hydroa vacciniforme, valamint túlérzékenység szúnyogcsípés); (2) nagyobb mennyiségű EBV vagy súlyosan kóros szintje EBV antitestek., A CAEBV-vel diagnosztizált minden kategóriában ⩾1 faktor pozitív: EBV DNS kimutatása szövetekben vagy perifériás vérben Déli blot hibridizáció útján; EBV-kódolt kis RNS 1–pozitív sejtek az érintett szövetekben vagy perifériás vérben; >102.,5 kópia/µg EBV DNS-t a perifériás vér mononukleáris sejtek ; illetve súlyosan kóros szintje EBV antitestek ; valamint (3) Nincs bizonyíték, hogy a korábbi immunológiai rendellenességek, vagy más friss fertőzés, ami megmagyarázhatja a megfigyelt feltétel

a kérdőíveket alaposan felül, a tagok a Japán Association for Research on Epstein-Barr Vírus, valamint a Kapcsolódó Betegségek., Azokat a betegeket, akiknél a CAEBV jelenléte nem volt meghatározható (36 beteg), kizárták a további elemzésből, és összesen 82 beteget vontak be ebbe a vizsgálatba

statisztikai elemzésa statview szoftver (vers) segítségével végzett statisztikai analízist. 5.0; SAS Intézet). A Kétfarkú diák t-tesztjét az egyes csoportokra vonatkozó klinikai és laboratóriumi adatok átlagértékeinek összehasonlítására használták. Az univariate analízishez Fisher pontos vagy χ2 tesztjét használták a kategorikus változók összehasonlítására. A logisztikus regressziós elemzést többváltozós elemzésre használták., A túlélés valószínűségét Kaplan-Meier módszerrel becsülték meg. A hematopoietikus őssejt-transzplantációban szenvedő betegek adatait a transzplantáció idején cenzúrázták. A 2 csoport közötti különbségeket log-rank tesztnek vetették alá. P<.A 05-öt statisztikailag szignifikáns

eredmények

Epidemiológiának tekintettéka vizsgálatba összesen 82 CAEBV-ben (42 férfi és 40 nő) szenvedő beteget vontak be. A betegség kezdetekor az életkor 9 hónaptól 53 évig terjedt (átlagosan 11,3 év)., A 82 beteg közül 47 még életben volt 8 hónaptól 18 évig tartó megfigyelés után (átlagosan 6, 4 év). Harmincöt beteg (43%) halt meg a CAEBV kialakulását követő 5 hónaptól 12 évig terjedő túlélési időszak után (átlagosan 4,3 év). Halálokok tartalmazza transzplantáció kapcsolatos szövődmények (n=7), malignus lymphoma (n=6), emésztőrendszeri vérzés, perforáció (n=6), májelégtelenség (n=3), hemophagocytic szindróma (n=3), leukémiában (n=2), többszörös szervi elégtelenség (n=2), ismeretlen (n=2), valamint egyéb (n=4). Tizenhat beteg vérképző őssejt-transzplantáción esett át., A 16 közül nyolc 4-41 hónapos remisszió után élt. Egy beteg visszaesett, és nem sokkal később meghalt. A többi 7 beteg halt meg a transzplantáció kapcsolatos szövődmények, amelyek meghatározott szövődmények történt számított 60 napon belül-transzplantáció, illetve úgy ítélték meg, hogy társul-transzplantáció, nem pedig maga a betegség. A transzplantáció kapcsolatos szövődmények tartalmazza szepszis (n=2), kísérését záró betegség (n=1), graft-versus-host betegség (n=1), trombotikus microangiopathia (n=1), – pneumonia (n=1), majd tüdő-ödémát (n=1)., A CAEBV

EBV-vel összefüggő antitest-titerekkel rendelkező betegek körében nem mértek figyelemre méltó vagy gyakori családi vagy orvosi kórtörténetet 81 betegnél. Az antitestek pozitivitási arányát és titereit az 1.táblázat mutatja. Minden vizsgált beteg HIV-antitest negatív volt., Felszíni jelölő elemzést végzett 74 betegek: 3 beteg volt, magas CD4+ sejtszám (meghatározott >70% – a limfociták); 5 betegek magas volt a CD8+ sejtek számít (meghatározott >50% – a, a limfociták); 15 betegek magas volt a CD56+ sejtes (meghatározott >50% – a, a limfociták). A lymphocyta mitogén választ 34 betegnél mérték, akik közül 32 (94%) a normál tartományon belül reagált. A vírusterhelést 60 betegnél kvantitatív PCR vagy in situ hibridizáció segítségével mértük., A perifériás vérben lévő vírusterhelésekre vonatkozó adatokat a 2. táblázat foglalja össze. Az összes vizsgált beteg nagy vírusterheléssel rendelkezett, és az esetmeghatározásban leírtak szerint teljesítette az ⩾1 kritériumot. A vírusterhelési értékek azonban változóak és nehezen összehasonlíthatók voltak, mivel különböző analitikai módszereket alkalmaztak különböző mintaforrásokkal. Az EBV klonalitását 54 betegnél elemezték, akik közül 41 (76%) monoklonális, 7 (13%) oligoklonális, 6 (11%) poliklonális volt., Az EBV-fertőzött sejtek a következők voltak: T-sejtek (n=38 beteg), NK-sejtek (n=27), B-sejtek (n=2), kombinált t-és NK-sejtek (n=3), Nem osztályozott (n=4), és nem végzett (n=8). Bár egyes betegeknél vegyes vonalak mutatkoztak, általában a betegek 2 csoportra oszthatók: T-sejtfertőzésben (T-sejt Típus; n=38) és NK sejtfertőzésben (NK sejttípus; n=27) szenvedő betegek. A 2 B-sejtes fertőzésben szenvedő betegnél a CAEBV tipikus tünetei és progressziója volt, és megfelelt a betegség kritériumainak.,nce az Epstein-Barr-vírus–hoz kapcsolódó antitestek a diagnózis a fertőzés

a Halálozási kockázat factorsThe 82 betegek voltak osztva élő (n=47), valamint az elhunyt (n=35) betegeknél, valamint a klinikai vagy laboratóriumi jellemzők, ezek a csoportok voltak képest., A diagnózis laboratóriumi adatainak összehasonlítását a 3. táblázat mutatja. Az elhunyt betegeknél alacsonyabb volt a fehérvérsejtszám, a vörösvérsejtszám és a vérlemezkeszám. Az élő betegek magasabb IgE-koncentrációval rendelkeztek, mint az elhunyt betegek., különbségek a titer szérum transzamináz értékek, a laktát-dehidrogenáz, pedig EBV kapcsolódó antitestek között a 2 csoport a diagnózis felállításakor

azt is értékelni halálozási kapcsolódó tényezők segítségével univariate, valamint többváltozós elemzések., Először életveszélyes szövődményeket vizsgáltak. Bár szinte minden a szövődmények jelentősen kapcsolatos fokozott halálozási által univariate analízis, többváltozós elemzés jelezte, hogy emésztőrendszeri fekély, perforáció (odds ratio , 11.3; 95% – os konfidencia-intervallum , 1.06–120; P=.02) és kardiális szövődmények (koszorúér aneurysma vagy myocarditis; vagy, 7,7; 95% CI, 1,25-47,1; P=.02) halálhoz társultak. Úgy gondoltuk azonban, hogy ezek a szövődmények prognosztikai tényezőként nem megfelelőek, mivel későn alakulnak ki a betegségben., Valójában az emésztőrendszeri fekély/perforáció az egyik leggyakoribb halálok a CAEBV-ben szenvedő betegek körében. Az emésztőrendszeri fekély/perforáció patogenezise nem egyértelmű, heterogén lehet., 1 beteget jejunal fekély, illetve perforáció, kóros eredmények tanúsága szerint EBV-fertőzött T sejtek beszivárgott a lemez propria a nyálkahártya, amely azt jelzi, hogy a közvetlen invázió EBV-fertőzött sejtek

Akkor értékelt tényezők is jelen volt, abban az időben a diagnózis vagy, hogy nem változott utána, amely tartalmazza a fő tünetek, laboratóriumi adatok a diagnózis, az életkor, a betegség kialakulását, EBV-specifikus antitestek, EBV-fertőzött sejtek, clonality, EBV, valamint a HLA-típus., Az Univariate analízis azt mutatta, hogy a májműködési zavar, a thrombocytopenia, a láz, a splenomegalia, a vérszegénység és a betegség kezdetének kora szignifikánsan korrelált a mortalitás fokozott kockázatával (4.táblázat). A T-sejtek fertőzéseiben szenvedő betegek általában rosszabb prognózisokkal rendelkeztek. Másrészt az NK-sejtek fertőzésével és a szúnyogcsípésekkel szembeni túlérzékenységgel küzdő betegek általában jobb eredményeket értek el. Érdekes módon az EBV monoklonalitása nem korrelált a mortalitás fokozott kockázatával., Az univariate analysis által a mortalitáshoz kapcsolódó 6 tényezőt többváltozós logisztikai regressziós analízissel tovább elemeztük.,ction–hoz kapcsolódó halálozási

a Túlélés probabilityThe túlélési valószínűségek 82 betegek CAEBV jelennek meg 1A ábra., A túlélési arányokat olyan betegek között hasonlították össze, akiknek vagy voltak vagy hiányoztak a többváltozós elemzésben azonosított kockázati tényezők. A betegség kezdetekor a korok összehasonlításakor a” 8 évet ” választották a fiatalabb és az idősebb csoportok közötti vágásnak, mivel az 5 éves túlélési arány legjelentősebb különbségei ezen a szinten fordultak elő. Hasonlóképpen 12×10 4 vérlemezkeszámot/µL-t választottak a vérlemezkeszám összehasonlításához. A késői stádiumú (kezdeti életkor ⩾8 év) betegeknél jelentősen csökkent a túlélési idő (1b ábra). Az 5 éves túlélés valószínűsége 0,45±0 volt.,Idősebb betegek esetében 09, fiatalabb betegeknél 0, 94±0, 04. Thrombocytopeniás betegeknél (vérlemezkeszám <12×10 4 vérlemezkeszám/µL) szintén szignifikánsan alacsonyabb volt a túlélési idő (1C ábra). Nemrégiben egy kis léptékű vizsgálat eredményeiről számoltak be, amelyben a T–sejt típusú CAEBV–ben szenvedő betegek túlélési ideje alacsonyabb volt, mint az NK sejt típusú CAEBV-ben szenvedő betegek esetében . Ennek az eredménynek a megerősítéséhez a túlélési valószínűségeket t–sejttípusú és NK–sejt típusú CAEBV-ben szenvedő betegek között hasonlították össze (1D ábra)., A T–sejt típusú CAEBV–ben szenvedő betegek túlélése ismét szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az NK-típusú CAEBV