CompetitiveEdit
versenyképes antagonisták kötődnek a receptorokhoz ugyanazon a kötőhelyen (aktív hely), mint az endogén ligand vagy agonista, de a receptor aktiválása nélkül. Az agonisták és antagonisták “versenyeznek” ugyanazon a kötőhelyen a receptoron. Megkötés után az antagonista blokkolja az agonista kötődést., Az antagonista megfelelő koncentrációja kiszorítja az agonistát a kötőhelyekről, ami a receptor aktiválásának alacsonyabb gyakoriságát eredményezi. A receptor aktivitási szintjét az egyes molekulák relatív affinitása határozza meg a helyszínen és azok relatív koncentrációiban. A versenyképes agonista magas koncentrációja növeli az agonista által elfoglalt receptorok arányát, az antagonista magasabb koncentrációira van szükség ahhoz, hogy ugyanolyan fokú kötőhely-kihasználtságot érjünk el., Versenyképes antagonistákat alkalmazó funkcionális vizsgálatokban az agonista dózis-válasz görbék párhuzamos, jobb oldali eltolódását figyelték meg, a maximális válasz nem változott.
versenyképes antagonistákat használnak a gyógyszerek aktivitásának megakadályozására, valamint a már fogyasztott gyógyszerek hatásainak visszafordítására. A naloxont (más néven Narcant) olyan gyógyszerek, mint a heroin vagy a morfin által okozott opioid túladagolás visszafordítására használják. Hasonlóképpen, az Ro15 – 4513 az alkohol ellenszere, a flumazenil pedig a benzodiazepinek ellenszere.,
a versenyképes antagonisták reverzibilis (leküzdhetetlen) vagy irreverzibilis (leküzdhetetlen) versenyképes antagonistáknak minősülnek, attól függően, hogy hogyan lépnek kölcsönhatásba a receptorfehérje-céljaikkal. Reverzibilis antagonisták, amelyek kötődnek keresztül noncovalent intermolekuláris erők, végül disszociál a receptor, felszabadítva a receptor kötődnek újra. Visszafordíthatatlan antagonisták kötődnek kovalens intermolekuláris erőkkel., Mivel nincs elég szabad energia a kovalens kötések megtöréséhez a helyi környezetben, a kötés lényegében “állandó”, ami azt jelenti, hogy a receptor-antagonista komplex soha nem fog disszociálni. A receptor ezáltal tartósan antagonizálva marad, amíg ubiquitinálódik, így megsemmisül.
non-competitiveEdit
a nem kompetitív antagonista olyan leküzdhetetlen antagonista típus, amely kétféle módon működhet: a receptor alloszterikus helyéhez való kötődéssel vagy a receptor aktív helyéhez való visszafordíthatatlanul kötődéssel., Az előbbi jelentést az IUPHAR szabványosította, és egyenértékű az antagonistával, amelyet alloszterikus antagonistának neveznek. Míg az antagonizmus mechanizmusa mindkét jelenségben különbözik, mindkettőt “nem versenyképesnek” nevezik, mert mindegyik végeredménye funkcionálisan nagyon hasonló. Ellentétben a versenyképes antagonistákkal, amelyek befolyásolják a maximális válasz eléréséhez szükséges agonista mennyiségét, de nem befolyásolják a maximális válasz nagyságát, a nem kompetitív antagonisták csökkentik a maximális válasz nagyságát, amelyet bármilyen mennyiségű agonista érhet el., Ez a tulajdonság a “nem versenyképes” nevet kapja, mert hatásukat nem lehet tagadni, függetlenül attól, hogy mennyi agonista van jelen. A nem kompetitív antagonisták funkcionális vizsgálataiban az agonista dózis-válasz görbék maximális válaszának depressziója (fiziológiája), egyes esetekben pedig a jobb oldali eltolódások keletkeznek. A jobb oldali eltolódás egy receptor tartalék (más néven tartalék receptorok) következtében alakul ki, és az agonista válasz gátlása csak akkor következik be, ha ez a tartalék kimerül.,
azt mondják, hogy egy receptor aktív helyéhez kötődő antagonista “nem versenyképes”, ha az aktív hely és az antagonista közötti kötés visszafordíthatatlan vagy majdnem ilyen. A “nem versenyképes” kifejezés használata nem feltétlenül ideális, mivel a “visszafordíthatatlan versenyellenesség” kifejezés ugyanazt a jelenséget is leírhatja, anélkül, hogy összetéveszthető lenne az alábbiakban tárgyalt “nem versenyképes antagonizmus” második jelentésével.
a “nem versenyképes antagonisták” második formája egy alloszterikus helyszínen működik., Ezek az antagonisták az agonistától elkülönülő kötőhelyhez kötődnek, ami a másik kötőhelyen keresztül hat a receptorra. Nem versenyeznek az agonistákkal az aktív helyszínen való kötődésért. A kötött antagonisták megakadályozhatják az agonista kötődést követően a receptor aktiválásához szükséges receptor megfelelő változásait. Kimutatták, hogy a ciklotiazid az mGluR1 receptor reverzibilis, nem kompetitív antagonistájaként működik.,
UncompetitiveEdit
a nem kompetitív antagonisták abban különböznek a nem kompetitív antagonistáktól, hogy agonista receptor aktiválást igényelnek, mielőtt külön alloszterikus kötőhelyhez kötődhetnek. Az ilyen típusú antagonizmus kinetikus profilt eredményez, amelyben “az azonos mennyiségű antagonista jobban blokkolja az agonista magasabb koncentrációját, mint az alacsonyabb agonista koncentráció”. Az Alzheimer-kór kezelésében alkalmazott memantin az NMDA receptor versenyképtelen antagonistája.,
Csendes antagonistákszerkesztés
a Csendes antagonisták olyan kompetitív receptor antagonisták, amelyek nulla intrinsic aktivitással rendelkeznek egy receptor aktiválásához. Igaz antagonisták, hogy úgy mondjam. A kifejezést úgy hozták létre, hogy megkülönböztesse a teljesen inaktív antagonistákat a gyenge parciális agonistáktól vagy az inverz agonistáktól.
parciális agonistákszerkesztés
a parciális agonistákat olyan gyógyszerekként definiálják, amelyek egy adott receptornál eltérhetnek az általuk kiváltott funkcionális válasz amplitúdójától a maximális receptor kihasználtság után., Annak ellenére, hogy agonisták, a parciális agonisták kompetitív antagonistaként működhetnek teljes agonista jelenlétében, mivel versenyez a receptor-kihasználtság teljes agonistájával, ezáltal a receptor aktiválódásának nettó csökkenését eredményezi, összehasonlítva a teljes agonistával. Klinikailag hasznosságuk abból adódik, hogy képesek fokozni a hiányos rendszereket, miközben egyidejűleg blokkolják a túlzott aktivitást., A receptor magas parciális agonistának való kitettsége biztosítja, hogy állandó, gyenge aktivitású legyen, függetlenül attól, hogy normál agonistája magas vagy alacsony szinten van-e jelen. Ezenkívül azt javasolták, hogy a részleges agonizmus megakadályozza az adaptív szabályozási mechanizmusokat, amelyek gyakran alakulnak ki erős teljes agonisták vagy antagonisták ismételt expozíciója után. Pl. a μ-opioid receptor parciális agonistája, a buprenorfin gyenge morfin-szerű aktivitással kötődik, és klinikailag fájdalomcsillapítóként, valamint az opioidfüggőség kezelésében a metadon alternatívájaként alkalmazzák.,
inverz agonistákszerkesztés
az inverz agonista hatása hasonló lehet az antagonistákéhoz, de a downstream biológiai válaszok külön halmazát okozza. A belső vagy bazális aktivitást mutató konstitutív aktív receptorok inverz agonistákkal rendelkezhetnek, amelyek nemcsak blokkolják a kötő agonisták hatását, mint egy klasszikus antagonista, hanem gátolják a receptor bazális aktivitását is. Számos, korábban antagonistának minősített gyógyszert most kezdik átsorolni inverz agonistáknak az alkotmányozó aktív receptorok felfedezése miatt., Az antihisztaminokat, amelyeket eredetileg a hisztamin H1 receptorok antagonistáinak minősítettek, átsorolták inverz agonistáknak.
Vélemény, hozzászólás?