1.,3 Il ruolo della guanfacina e alfa-2 agonisti del recettore per ridurre lo stress-correlati ansia, umore negativo, e compulsiva ricerca di droga
Guanfacina è un alfa-2 agonisti adrenergici, noto per inibire NE centrale (Shaham, Shalev, Lu, De Wit, & Stewart, 2003), stimolando presinaptica alfa-2 adrenergici (Arnsten, 2007) e significativamente riducendo periferico simpatico stress del sistema di eccitazione risposta e la ricerca di droga (Erb, Shaham, & Stewart, 1998; Erb et al., nel 2000 è stato pubblicato il primo album in studio del gruppo. Il miglioramento della performance cognitiva da guanfacina, possono essere associati con il farmaco e la capacità di imitare gli effetti di miglioramento della noradrenalina a postsinaptica α(2A) recettori nel PFC (Arnsten, 2011a; Ramos & Arnsten, 2007) e diminuendo postsinaptico eccitatorio trasmissione nella mPFC e BNST (Ji, Ji, Zhang, & Li, 2008; Le et al., 2011; Shields, Wang,& Winder, 2009)., Sebbene i meccanismi specifici di azione non siano completamente noti per quanto riguarda gli effetti ansiolitici della guanfacina, è stata documentata la downregolazione indiretta del turnover DA (Jetmalani, 2010), così come l’inibizione del feedback del rilascio di noradrenalina attraverso i recettori α2 presinaptici nell’uomo (Mosqueda-Garcia, 1990; Sorkin & Heel, 1986)., Può quindi essere di beneficio per gli individui dipendenti dalla cocaina con una suscettibilità alla disregolazione dello stress sovraregolata secondaria all’abuso cronico di cocaina e nelle donne il cui stato di desiderio di cocaina legato allo stress può essere tipicamente caratterizzato da elevati livelli di sintomatologia ansiosa., A sostegno di ciò, c’è un fiorente corpo di ricerca che, presi insieme, indica che gli adattamenti cronici legati alle ricadute nel sistema noradrenergico possono essere invertiti diminuendo la noradrenalina centralmente, riducendo così l’eccitazione simpatica e l’ansia e, in definitiva, attenuando la ricerca compulsiva di droghe nella dipendenza da cocaina.,
Riducendo il deflusso simpaticomimetico dal centro vasomotorio del cervello al cuore e stimolando i recettori alfa periferici (2) (Scahill, 2009; Sica, 2007), la guanfacina può ridurre i componenti rinforzanti ansiogeni e negativi dello stato di brama per diversi farmaci d’abuso, inclusa la cocaina. Diversi studi sugli animali hanno modellato questa mediazione noradrenergica del comportamento ansioso, che emerge dopo il ritiro della cocaina, predice la ricaduta (Ambrose-Lanci et al., 2010; Kampman, Volpicelli, et al., 2001; O’Leary et al.,, 2000), ed è attenuato da agonisti del recettore adrenergico alfa-2. Ad esempio, diversi studi recenti della letteratura animale e umana hanno esaminato la capacità degli agonisti adrenergici alfa-2 tra cui guanfacina, clonidina e lofexidina di attenuare la brama indotta dallo stress, la ricerca di cocaina e la ricaduta e altri componenti di rinforzo negativi dello stato di brama tra cui l’affetto e l’ansia negativi (Sinha, Shaham, & Heilig, 2011)., Shaham e colleghi hanno dimostrato che gli agonisti del recettore α2-adrenergico (clonidina, lofexidina e guanfacina) modulano la risposta simpatica allo stress, diminuiscono la cottura delle cellule della noradrenalina e rilasciano centralmente (Shaham et al., 2003; Sinha, Fox, et al., 2011) e blocco footshock ripristino indotto dallo stress della ricerca di cocaina (Erb et al., 2000, 1998; Highfield et al., 2001). La clonidina a basse dosi ha anche dimostrato di bloccare la reintegrazione forzata indotta dal nuoto della cocaina nei topi (Mantsch et al., 2010)., Inoltre, la clonidina ha dimostrato di bloccare la reintegrazione indotta dallo stress della ricerca di speedball (Highfield et al., 2001) e reintegrazione della cocaina indotta da yohimbina dopo l’estinzione (Lee et al., 2004). Guanfacina ha anche attenuato con successo l’auto-somministrazione indotta da cue di cocaina nei ratti di laboratorio (Smith & Aston-Jones, 2011).,
Un recente studio preclinico di Buffalari e colleghi (Buffalari, Baldwin,& Vedi, 2012) ha anche esaminato la relazione tra i sintomi di ansia da astinenza da cocaina con il reintegro nei ratti di laboratorio utilizzando l’agonista alfa-2 guanfacina e l’antagonista alfa-2 yohimbina per modulare l’ansia e I risultati hanno indicato che i comportamenti di tipo ansioso, misurati utilizzando il labirinto più elevato e il comportamento di seppellimento della sonda d’urto, erano significativamente correlati alla reintegrazione innescata dalla cocaina., Inoltre, il trattamento con yohimbina ha aumentato il reintegro a segnali mentre la guanfacina ha ridotto il reintegro correlato alla yohimbina, sottolineando sia la potenziale utilità dell’ansia correlata al ritiro che il reintegro correlato della ricerca di cocaina come obiettivo per lo sviluppo di farmaci e guanfacina come possibile trattamento.
Mentre gli effetti della guanfacina sui comportamenti di consumo negli esseri umani sono stati meno ben studiati, diversi studi hanno esaminato i suoi effetti sulla ricerca di alcol negli animali da laboratorio., Inoltre, poiché la dipendenza da alcol è altamente comorbida con disturbi legati all’ansia (Kessler et al., 1997; Schneider et al., 2001) e il ritiro acuto di alcol e l’astinenza protratta comportano la disregolazione noradrenergica (Patkar et al., 2003, 2004; Rasmussen, Wilkinson, & Raskind, 2006), è probabile che guanfacina possa anche fornire un valido trattamento farmacoterapeutico per attenuare il consumo di alcol correlato all’ansia, o il consumo di comorbidità, negli esseri umani dipendenti., A sostegno di ciò, i primi studi preclinici hanno indicato che sia la clonidina che la guanfacina erano in grado di ridurre l’assunzione di etanolo nei ratti che preferivano l’etanolo avendo libera scelta tra etanolo al 10% e acqua (Opitz, 1990) e attenuare l’aspetto e l’incidenza dei sintomi di astinenza da etanolo (Parale & Kulkarni, 1986;, 1981). Più recentemente, studi preclinici hanno anche dimostrato che l’attivazione degli adrenocettori alfa-2 media il reintegro indotto dallo stress e dall’ansia della ricerca di alcol., In uno studio, la guanfacina ha dimostrato di attenuare la reintegrazione dell’alcol indotta da yohimbina nei ratti di laboratorio (Le et al., 2011), e in un altro, è stato osservato un pretrattamento con lofexidina per ridurre il reintegro correlato allo stress della ricerca di alcol e diminuire l’auto-somministrazione di alcol.
In termini di fumo, mentre diversi studi clinici e preclinici hanno valutato gli effetti della stimolazione adrenergica alfa-2 sulla reintegrazione indotta dallo stress e sui sintomi correlati all’astinenza usando clonidina e dexmedetomidina, gli effetti della guanfacina, di per sé, non sono stati ben valutati., Nonostante ciò, i primi studi che indagano gli effetti degli agonisti alfa-2 sui sintomi correlati al ritiro della nicotina sono serviti a evidenziare la salienza della trasmissione noradrenergica in termini di sostegno degli aspetti ansiolitici, negativi di rinforzo e possibilmente legati al controllo del desiderio. Hanno anche dimostrato la specificità sessuale della mediazione noradrenergica dello stato di brama legato allo stress., Per esempio, Glassman e colleghi hanno mostrato che, mentre la clonidina ha dimostrato un’efficacia analoga a quella alprazolam nella riduzione dell’ansia, tensione, irritabilità, irrequietezza durante l’astinenza da nicotina in 15 forti fumatori, solo clonidina ridotto con successo sigaretta desiderio (Glassman, Jackson, Walsh, Roose, & Rosenfeld, 1984)., In uno studio leggermente successivo, Glassman e colleghi hanno anche dimostrato che la clonidina era significativamente efficace nel ridurre l’astinenza da nicotina e promuovere la cessazione del fumo nelle donne rispetto agli uomini (Covey & Glassman, 1991; Glassman et al., 1988) e in particolare nelle donne vulnerabili (Glassman et al., 1993)., Recenti ricerche precliniche supportano questi studi che dimostrano che il nucleo intracentrale dell’infusione di amigdala (CeA) di clonidina e dexmedetomidina nei ratti attenua il reintegro indotto dallo stress della ricerca di nicotina, possibilmente tramite connessioni sinaptiche tra terminali noradrenergici e neuroni CRF (Yamada & Bruijnzeel, 2011).,
Una recente meta-analisi che ha esaminato 24 studi comprendenti un totale di partecipanti 1631 ha anche studiato l’efficacia degli agonisti alfa-2 per la gestione del ritiro degli oppioidi (Gowing, Farrell, Ali,& White, 2009). I risultati complessivi hanno indicato che gli agonisti adrenergici alfa-2, clonidina e lofexidina, erano entrambi più efficaci del placebo nella gestione del ritiro dall’eroina, sebbene le possibilità di completare il ritiro non fossero diverse da quelle associate alla riduzione delle dosi di metadone (Gowing et al., 2009)., È importante sottolineare, tuttavia, che molti studi clinici hanno indicato che l’uso di cocaina è prevalente anche in circa il 50% delle persone che ricevono un trattamento di mantenimento con oppioidi (Castells et al., 2009; Grella, Anglin, & Wugalter, 1995; Kosten, Rounsaville, & Kleber, 1987; Peles, Kreek, Kellogg, & Adelson, 2006). Inoltre, il coabuso di cocaina è noto per essere associato a risultati più poveri nei consumatori di eroina, suggerendo che affrontare sia la cocaina che la dipendenza da oppioidi può essere una strategia ottimale., In considerazione di ciò, i risultati del nostro laboratorio hanno indicato che la lofexidina ha attenuato con successo l’oppiaceo legato allo stress e alla droga e il desiderio di cocaina in individui dipendenti da oppiacei trattati anche con naltrexone (Sinha, Kimmerling, Doebrick, & Kosten, 2007).
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