Antagonista del recettore

CompetitiveEdit

Gli antagonisti competitivi si legano ai recettori nello stesso sito di legame (sito attivo) del ligando endogeno o dell’agonista, ma senza attivare il recettore. Agonisti e antagonisti “competono” per lo stesso sito di legame sul recettore. Una volta legato, un antagonista bloccherà il legame agonista., Concentrazioni sufficienti di un antagonista sposteranno l’agonista dai siti di legame, con conseguente minore frequenza di attivazione del recettore. Il livello di attività del recettore sarà determinato dall’affinità relativa di ciascuna molecola per il sito e le loro concentrazioni relative. Alte concentrazioni di un agonista competitivo aumenteranno la percentuale di recettori che l’agonista occupa, saranno necessarie concentrazioni più elevate dell’antagonista per ottenere lo stesso grado di occupazione del sito di legame., Nei test funzionali che utilizzano antagonisti competitivi, si osserva uno spostamento parallelo verso destra delle curve dose–risposta dell’agonista senza alcuna alterazione della risposta massima.

Gli antagonisti competitivi sono usati per prevenire l’attività dei farmaci e per invertire gli effetti dei farmaci che sono già stati consumati. Naloxone (noto anche come Narcan) è usato per invertire il sovradosaggio da oppioidi causato da farmaci come l’eroina o la morfina. Allo stesso modo, Ro15-4513 è un antidoto all’alcol e flumazenil è un antidoto alle benzodiazepine.,

Gli antagonisti competitivi sono sottoclassificati come antagonisti competitivi reversibili (superabili) o irreversibili (insormontabili), a seconda di come interagiscono con i loro bersagli proteici recettoriali. Gli antagonisti reversibili, che si legano tramite forze intermolecolari non covalenti, alla fine si dissociano dal recettore, liberando il recettore per essere nuovamente legato. Gli antagonisti irreversibili si legano tramite forze intermolecolari covalenti., Poiché non c’è abbastanza energia libera per rompere i legami covalenti nell’ambiente locale, il legame è essenzialmente “permanente”, il che significa che il complesso recettore-antagonista non si dissocierà mai. Il recettore rimarrà quindi permanentemente antagonizzato fino a quando non sarà ubiquitinato e quindi distrutto.

Non competitivomodifica

Un antagonista non competitivo è un tipo di antagonista insormontabile che può agire in due modi: legandosi a un sito allosterico del recettore o legandosi irreversibilmente al sito attivo del recettore., Il primo significato è stato standardizzato dallo IUPHAR ed è equivalente all’antagonista chiamato antagonista allosterico. Mentre il meccanismo di antagonismo è diverso in entrambi questi fenomeni, sono entrambi chiamati “non competitivi” perché i risultati finali di ciascuno sono funzionalmente molto simili. A differenza degli antagonisti competitivi, che influenzano la quantità di agonista necessaria per ottenere una risposta massima ma non influenzano l’entità di tale risposta massima, gli antagonisti non competitivi riducono l’entità della risposta massima che può essere raggiunta da qualsiasi quantità di agonista., Questa proprietà li guadagna il nome “non competitivo” perché i loro effetti non possono essere negati, non importa quanto agonista è presente. Nei saggi funzionali di antagonisti non competitivi, viene prodotta la depressione (fisiologia) della risposta massima delle curve dose-risposta dell’agonista e, in alcuni casi, degli spostamenti verso destra. Lo spostamento verso destra si verificherà come risultato di una riserva di recettori (nota anche come recettori di riserva) e l’inibizione della risposta agonista si verificherà solo quando questa riserva è esaurita.,

Un antagonista che si lega al sito attivo di un recettore è detto “non competitivo” se il legame tra il sito attivo e l’antagonista è irreversibile o quasi. Questo uso del termine “non competitivo” potrebbe non essere ideale, tuttavia, poiché il termine “antagonismo competitivo irreversibile” può anche essere usato per descrivere lo stesso fenomeno senza il potenziale di confusione con il secondo significato di “antagonismo non competitivo” discusso di seguito.

La seconda forma di “antagonisti non competitivi” agisce in un sito allosterico., Questi antagonisti si legano ad un sito di legame distintamente separato dall’agonista, esercitando la loro azione su quel recettore attraverso l’altro sito di legame. Non competono con gli agonisti per il legame nel sito attivo. Gli antagonisti legati possono prevenire i cambiamenti conformazionali nel recettore richiesto per l’attivazione del recettore dopo che l’agonista si lega. È stato dimostrato che la ciclotiazide agisce come antagonista non competitivo reversibile del recettore mGluR1.,

Non competitivo

Gli antagonisti non competitivi differiscono dagli antagonisti non competitivi in quanto richiedono l’attivazione del recettore da parte di un agonista prima che possano legarsi a un sito di legame allosterico separato. Questo tipo di antagonismo produce un profilo cinetico in cui “la stessa quantità di antagonisti blocca concentrazioni più elevate di agonista meglio di concentrazioni più basse di agonista”. La memantina, utilizzata nel trattamento della malattia di Alzheimer, è un antagonista non competitivo del recettore NMDA.,

Antagonisti silenziosimodifica

Gli antagonisti silenziosi sono antagonisti del recettore competitivo che hanno zero attività intrinseca per l’attivazione di un recettore. Sono veri antagonisti, per così dire. Il termine è stato creato per distinguere antagonisti completamente inattivi da agonisti parziali deboli o agonisti inversi.

Agonisti partialimodifica

Gli agonisti parziali sono definiti come farmaci che, a un dato recettore, potrebbero differire nell’ampiezza della risposta funzionale che suscitano dopo la massima occupazione del recettore., Sebbene siano agonisti, gli agonisti parziali possono agire come antagonisti competitivi in presenza di un agonista completo, poiché compete con l’agonista completo per l’occupazione del recettore, producendo così una diminuzione netta dell’attivazione del recettore rispetto a quella osservata con l’agonista completo da solo. Clinicamente, la loro utilità deriva dalla loro capacità di migliorare i sistemi carenti bloccando contemporaneamente un’attività eccessiva., Esporre un recettore ad un alto livello di un agonista parziale assicurerà che abbia un livello costante e debole di attività, sia che il suo agonista normale sia presente a livelli alti o bassi. Inoltre, è stato suggerito che l’agonismo parziale impedisce i meccanismi regolatori adattivi che si sviluppano frequentemente dopo l’esposizione ripetuta a potenti agonisti o antagonisti completi. Ad esempio la buprenorfina, un agonista parziale del recettore μ-oppioide, si lega con una debole attività morfina-simile ed è usata clinicamente come analgesico nella gestione del dolore e come alternativa al metadone nel trattamento della dipendenza da oppioidi.,

Agonisti inversimodifica

Un agonista inverso può avere effetti simili a quelli di un antagonista, ma causa un insieme distinto di risposte biologiche a valle. I recettori costitutivamente attivi che presentano attività intrinseca o basale possono avere agonisti inversi, che non solo bloccano gli effetti degli agonisti leganti come un antagonista classico, ma inibiscono anche l’attività basale del recettore. Molti farmaci precedentemente classificati come antagonisti stanno ora iniziando a essere riclassificati come agonisti inversi a causa della scoperta di recettori attivi costitutivi., Gli antistaminici, originariamente classificati come antagonisti dei recettori H1 dell’istamina, sono stati riclassificati come agonisti inversi.