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Issues of Concern

Concetti farmacodinamici

Ci sono alcuni concetti chiave e termini utilizzati nella descrizione della farmacodinamica che descrivono l’estensione e la durata dell’azione di un farmaco.

• Emax è l’effetto massimo di un farmaco su un parametro che viene misurato., Ad esempio, questa potrebbe essere una misura dell’inibizione piastrinica come test ex-vivo o l’abbassamento massimo della pressione sanguigna
• EC50 è la concentrazione del farmaco allo stato stazionario che produce metà dell’effetto massimo
• Il coefficiente di Hill è la pendenza della relazione tra concentrazione del farmaco e effetto del farmaco. I coefficienti di Hill sopra 2 indicano una relazione ripida (cioè, piccoli cambiamenti nella concentrazione producono grandi cambiamenti nell’effetto) e i coefficienti di hill sopra 3 indicano un effetto “tutto o nessuno” quasi istantaneo.,

Meccanismi generali delle azioni dei farmaci

I farmaci producono i loro effetti interagendo con obiettivi biologici, ma il decorso temporale dell’effetto farmacodinamico dipende dal meccanismo e dalla via biochimica del bersaglio. Gli effetti possono essere classificati come diretti o indiretti e immediati o ritardati. Gli effetti diretti sono solitamente il risultato delle droghe che interagiscono con un ricevitore o un enzima che è centrale alla via dell’effetto. I beta-bloccanti inibiscono i recettori che modulano direttamente i livelli di cAMP nelle cellule muscolari lisce nel sistema vascolare., Gli effetti indiretti sono il risultato di farmaci che interagiscono con i recettori, proteine di altre strutture biologiche che significativamente a monte dal processo biochimico fine che produce l’effetto del farmaco. I corticosteroidi legano ai fattori di trascrizione nucleari nel citosol delle cellule che traslocano al nucleo ed inibiscono la trascrizione di DNA alla codifica di mRNA per parecchie proteine infiammatorie. Gli effetti immediati sono solitamente secondari agli effetti diretti della droga., Agenti bloccanti neuromuscolari come la succinilcolina, che consiste di due molecole di acetilcolina (ACh) collegate da un capo all’altro dai loro gruppi acetilici, interagiscono con il recettore nicotinico dell’acetilcolina (nAChR) sulle cellule muscolari scheletriche e lasciano il canale in uno stato aperto, con conseguente depolarizzazione della membrana e generazione di un potenziale d’azione, contrazione muscolare e quindi paralisi entro 60 secondi Gli effetti ritardati possono essere secondari agli effetti diretti del farmaco., Agenti chemioterapici che interferiscono con la sintesi del DNA, come la citosina arabinoside che viene utilizzata nella leucemia mieloide acuta, producono la soppressione del midollo osseo che si verifica diversi giorni dopo la somministrazione.

Principi di dosaggio-Basati sulla farmacodinamica

Kd: La risposta farmacologica dipende dal legame del farmaco al suo bersaglio e dalla concentrazione del farmaco nel sito recettoriale. Kd misura quanto strettamente un farmaco si lega al suo recettore. Kd è definito come il rapporto tra costanti di velocità per associazione (kon) e dissociazione (koff) del farmaco da e verso i recettori., All’equilibrio, il tasso di formazione del complesso recettore-farmaco è uguale al tasso di dissociazione nei suoi componenti recettore + farmaco. La misura delle costanti di velocità di reazione può essere utilizzata per definire una costante di equilibrio o di affinità (1/Kd). Più piccolo è il valore di Kd, maggiore è l’affinità dell’anticorpo per il suo bersaglio. Ad esempio, l’albuterolo ha un Kd di 100 nanomolari (nM) per il recettore beta-2 mentre erlotinib ha un Kd di 0,35 nM per il recettore stimato della velocità di filtrazione glomerulare (EGFR) che indica che erlotinib ha circa 300 volte l’interazione del recettore rispetto all’albuterolo.,

Occupazione del recettore: dalla legge dell’azione di massa più recettori sono occupati dal farmaco, maggiore è la risposta farmacodinamica; ma tutti i recettori non devono essere occupati per ottenere una risposta massima. Questo è il concetto di recettori di riserva e si verifica comunemente per includere i recettori muscarinici e nicotinici dell’acetilcolina, i recettori steroidei e i recettori delle catecolamine. Gli effetti massimi sono ottenuti da meno di occupazione massima del recettore mediante amplificazione del segnale.,

Recettore Up-and Downregulation: l’esposizione cronica di un recettore ad un antagonista porta tipicamente a upregulation, o ad un aumento del numero di recettori, mentre l’esposizione cronica di un recettore ad un agonista causa downregulation o un numero ridotto di recettori. Altri meccanismi che coinvolgono l’alterazione della segnalazione del recettore a valle possono anche essere coinvolti in up-o downmodulation senza alterare il numero di recettori sulla membrana cellulare. Il recettore dell’insulina subisce downregulation all’esposizione cronica all’insulina., Il numero di recettori superficiali per l’insulina viene gradualmente ridotto dall’internalizzazione e dalla degradazione dei recettori causata da un aumento del legame ormonale. Un’eccezione alla regola è il recettore per la nicotina che dimostra upregulation nei numeri del recettore su esposizione estesa alla nicotina, nonostante la nicotina sia un agonista, che spiega alcune delle sue proprietà di dipendenza.,

Compartimento dell’effetto e farmacodinamica indiretta: un ritardo tra la comparsa del farmaco nel plasma e il suo effetto previsto può essere dovuto a molteplici fattori che includono il trasferimento nel tessuto o nel compartimento cellulare nel corpo o un requisito per l’inibizione o la stimolazione di un segnale da collegare in cascata attraverso le vie intracellulari., Questi effetti possono essere descritti utilizzando un compartimento dell’effetto o utilizzando modelli di risposta farmacodinamica indiretta, che descrivono l’effetto del farmaco attraverso meccanismi indiretti come l’inibizione o la stimolazione della produzione o l’eliminazione di componenti cellulari endogeni che controllano la via dell’effetto.