Abstract
Aim. La displasia fibrosa è una malattia ossea rara causata dalla mutazione missense che porta alla proliferazione anormale dei fibroblasti e degli osteoblasti e ad un aumento del riassorbimento osseo. FD può presentare in forme monostotiche o poliostotiche. Circa il 3% di FD potrebbe essere associato alla sindrome di McCune-Albright (MAS). Poiché la FD è una malattia rara, ci sono dati limitati in letteratura sulle caratteristiche della malattia e sulla risposta al trattamento. Metodo., Presentiamo i nostri cinque casi di FD con proprietà generali e le loro risposte al trattamento medico. Risultato. Due dei nostri pazienti avevano poliostotico e tre avevano FD monostotico. Uno dei pazienti poliostotici aveva MAS. Uno dei nostri pazienti ha subito un intervento chirurgico per fratture del femore, asimmetria facciale e risultati di compressione. A quattro pazienti è stato somministrato pamidronato; a uno è stato somministrato acido zoledronico come trattamento con bifosfonati. Il dolore osseo è stato alleviato in tutti i pazienti sottoposti a trattamento medico. Conclusione., C’è stata una diminuzione dei marcatori di turnover osseo in una certa misura con il trattamento medico, ma non è stato osservato alcun miglioramento radiologico.
1. Introduzione
La displasia fibrosa (FD) è una malattia ossea benigna che ha origine genetica non ereditabile. FD si verifica a causa della mutazione missense nel gene che codifica per la subunità α della proteina G stimolante, Gs, nel locus complesso GNAS nel cromosoma 20q13. Come risultato di queste mutazioni GNAS, la proliferazione anormale e la differenziazione delle cellule stromali del midollo osseo portano a cellule fusiformi simili ai fibroblasti., Quelle cellule creano osteoblasti scarsamente differenziati . L’osso anormale in uno stroma fibroso provoca un aumento del riassorbimento osseo con l’iperattività delle cellule osteoclastiche .
FD è una malattia ossea rara che porta a dolore osseo, deformità e frattura. È comune che FD potrebbe essere una malattia silenziosa. FD è stato descritto per la prima volta da Lichtenstein nel 1938 . È stato stimato che la prevalenza può essere intorno a 1/30 .000. Uomini e donne sono ugualmente colpiti . È una malattia benigna, che progredisce lentamente e che coinvolge in particolare lo scheletro craniofacciale, le ossa lunghe e la costa ., FD può presentarsi in forma monostotica con un sito osseo o in forma poliostotica con più siti ossei. Le forme monostotiche compromettono il 70-80% di FD; il resto di FD consiste principalmente di forme poliostotiche .
Molti pazienti hanno un coinvolgimento osseo limitato senza sintomi o dolore osseo, ma la malattia può causare disabilità significative come deformità ossea e compressioni neurologiche . Alcuni pazienti hanno anomalie endocrine e iperpigmentazione della pelle cosiddetta sindrome di McCune-Albright (MAS) .
Non esiste una risoluzione spontanea di FD. Non tutti i pazienti richiedono un trattamento., La chirurgia può essere indicata se la deformità ossea è grande e causa la compressione del tessuto adiacente. I bifosfonati sono spesso usati come trattamento medico in quanto possono ridurre l’aumento del riassorbimento osseo . A causa del fatto che la FD è una malattia rara, sono disponibili alcuni dati pubblicati. Qui, presentiamo i nostri cinque casi di FD con proprietà cliniche e risultati del trattamento medico.
2. Materiali e metodi
Abbiamo identificato cinque pazienti con FD presso il nostro dipartimento di endocrinologia, Ege University Hospital, Turchia. Abbiamo raccolto dati su sesso, età, sintomi e risultati alla presentazione., Abbiamo esaminato le immagini radiografiche dei nostri pazienti con FD. Inoltre, abbiamo raccolto dati sul trattamento medico e sulla risposta al trattamento come sollievo dei sintomi e come risultati biochimici. Biochimicamente, la fosfatasi alcalina sierica (ALP), l’osteocalcina sierica (OC) e la deossipiridinolina (DPD) nelle urine sono state misurate come marcatori di turnover osseo. Per quanto riguarda le ossa, sono stati registrati livelli di calcio sierico (Ca), fosforo sierico (P) e paratormone sierico (PTH). Tutti i dati sono stati raccolti retrospettivamente. La ALP sierica totale è stata misurata con Roche Hitachi 797, Tokyo, e il range di riferimento normale era 40-129 U / L., Siero OC e DPD sono stati misurati con Immulite 2000, Regno Unito. Il range di riferimento normale per OC era di 2-15 ng / mL e per DPD era di 2,3-5,4 nmol/L. I livelli plasmatici di ormone paratiroideo intatto (PTH) sono stati misurati utilizzando un saggio immunologico di elettrochimiluminescenza di seconda generazione. Presentiamo le caratteristiche dei nostri pazienti.
2.1. Paziente 1
Una paziente di trentun anni è stata ricoverata al Pronto Soccorso quando aveva due anni e mezzo. La frattura del femore destro è stata diagnosticata in ospedale. Fratture ricorrenti si erano verificate a femore sinistro, tibia e omero., La biopsia del femore eseguita 7 anni fa ha rivelato la diagnosi di FD. Durante il follow-up del paziente, si è evoluta la deformità delle ossa facciali. La tomografia computerizzata maxillo-facciale (CT) ha rivelato deformità sull’osso sfenoidale. Quelle deformità stavano cancellando il seno mascellare e raggiungendo l’osso zigomatico. Sono stati coinvolti anche seni etmoidi e ossa mandibolari. L’aspetto del vetro smerigliato è stato osservato nelle ossa mandibolari. Sul lato destro del cranio, c’era un restringimento a livello della fossa pterigopalatina e del forame rotondo., Ci sono stati risultati di aspetto esoftalmico a destra orbita(Figura 1 (c)). Sono state osservate lesioni expansili litiche all’osso rightaco destro. La flessione è stata osservata al femore destro. Inoltre, lungo il femore, erano presenti lesioni compatibili con FD. La scintigrafia ossea ha mostrato che vi era un aumento dell’attività osteoblastica nei siti maxillo-facciali, omero destro e sinistro, femore destro e sinistro e tibia, ischio e 2a e 4a costa. Come risultato del coinvolgimento craniofacciale, ha avuto deformità facciale e dolore osseo, quindi l’operazione è stata eseguita da neurochirurgo., Pamidronato è stato somministrato alla dose di 60 mg per via ENDOVENOSA in 3 giorni consecutivi, per un totale di 180 mg. I marcatori del turnover osseo dopo trattamento con bifosfonati sono stati presentati nella Tabella 1. Il dolore osseo si è attenuato dopo il trattamento medico. Non ci sono state nuove fratture e progressione delle lesioni ossee durante il follow-up di un periodo di 7 anni.
2.2. Paziente 2
Un paziente maschio trentenne è stato ricoverato in ospedale, Reparto di Chirurgia Plastica, con la denuncia di dolore osseo alla mandibola. La TC cranica ha mostrato che i cambiamenti alla mandibola erano compatibili con la displasia fibrosa (non mostrata). FD è stato diagnosticato 9 anni fa., Pamidronato è stato somministrato come 180 mg per via endovenosa. I marcatori del turnover osseo prima e dopo il trattamento con bifosfonati sono stati mostrati nella Tabella 1. Non e ‘ stato operato. Il dolore osseo è diminuito dopo il trattamento medico.
2.3. Paziente 3
Una paziente di cinquantatré anni ha avuto la denuncia di mal di testa quattro anni fa. Quando è stata eseguita la TC cranica ci sono state lesioni ossee litiche e sclerotiche all’osso frontale destro. Tali lesioni erano compatibili con la displasia fibrosa (Figura 2). C’era una maggiore attività al cranio secondo la scintigrafia ossea., FD è stato diagnosticato clinicamente con l’ausilio di modalità di imaging. L’operazione non è stata eseguita. Solo il trattamento medico è stato raccomandato come acido zoledronico 5 mg per via endovenosa. Dopo il trattamento con acido zoledronico, i reclami del paziente si sono attenuati. Le variazioni nei marcatori del turnover osseo con il trattamento medico sono state mostrate nella Tabella 1.
2.4., Paziente 4
Una paziente di quarantatré anni è stata ricoverata nel reparto di ospedale, orecchio, naso e gola, con la denuncia di dolore osseo e deformità facciale tre anni fa. La TC cranica ha mostrato espansione e deformità che puntano a FD nei siti dell’osso sfenoidale, del seno mascellare sinistro, dell’osso zigomatico e dell’osso mandibolare (Figura 3(a)). Come risultato di questi cambiamenti, c’era un restringimento nella fessura orbitale inferiore e nella fossa pterigopalatina. Non c’era aerazione ai seni mascellari e sfenoidali sinistra (Figura 3(a))., Una maggiore attività alla mascella e alla mandibola è stata osservata nella scintigrafia ossea indicata con FD(Figura 3 (b)). Pamidronato della dose totale di 180 mg è stato somministrato per via endovenosa. Il dolore osseo è stato risolto dopo il trattamento e le variazioni nei marcatori del turnover osseo sono state mostrate nella Tabella 1. Le lesioni ossee osservate alla TC erano stabili durante il follow-up.,
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2.5. Paziente 5
Un paziente maschio di quarantun anni ha avuto la diagnosi di FD per 20 anni. La FD è stata diagnosticata in base alla lesione mascellare osservata alla TC cranica. Ha anche avuto diagnosi di acromegalia per 20 anni., La chirurgia pituitaria non può essere eseguita a causa della lesione del seno mascellare e sfenoidale. C’era scena di FD alle ossa temporali, sfenoidali, mascellari e mandibolari sinistra causando espansione e cambiamenti nella densità. C’è stata una contrazione delle fessure orbitali superiori e inferiori (Figura 4(a)). Come trattamento dell’acromegalia, stava usando l’octreotide e l’agonista della dopamina. La radioterapia per l’acromegalia è stata eseguita 3 anni fa. La scintigrafia ossea ha mostrato una maggiore attività alla mascella e alla mandibola sinistra, allo sterno e alle 1a, 5a e 6a costae (Figura 4(b))., Le variazioni nei marcatori di turnover osseo dopo trattamento con pamidronato 180 mg sono state presentate nella Tabella 1. Insieme all’acromegalia, si pensava che avesse una presentazione atipica di MAS, perché non aveva macule café-au-lait.
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In letteratura c’era un rapporto di serie di casi che si presentavano come MAS atipici . La sindrome di McCune-Albright (MAS) è una malattia rara caratterizzata dalle tre caratteristiche: displasia fibrosa (solitamente poliostotica), macule café-au-lait e iperfunzione endocrina . Le endocrinopatie includono spesso precocità sessuale, ipertiroidismo, ipercortisolismo, eccesso di GH e iperprolattinemia. Uno o due sintomi classici di MAS erano presenti in MAS atipici. L’analisi della mutazione GNAS era presente in < nel 50% dei pazienti con triade classica di MAS., Pertanto, l’uso dell’analisi delle mutazioni in questi pazienti è limitato e la diagnosi di MAS atipica rimane impegnativa . Nel nostro paziente la mutazione GNAS non è stata rilevata.
3. Risultati
Abbiamo identificato un totale di 5 pazienti (F; M). L’età media dei nostri pazienti era di 39,6 (30-53 anni) anni. Le caratteristiche cliniche dei nostri pazienti sono state mostrate nella Tabella 2. FD è stato diagnosticato istopatologicamente nei nostri due pazienti (P1 e P5). È stato diagnosticato radiologicamente in altri tre pazienti (P2, P3 e P4)., Abbiamo avuto due casi con displasia fibrosa poliostotica (PFD) e 3 casi con displasia fibrosa monostotica (MFD) (Tabella 1). Uno dei pazienti con PFD presentava una presentazione atipica di MAS (P5). Questo paziente ha avuto coinvolgimento craniofacciale tra cui temporale, mascellare, mandibola, e le ossa sfenoidali e il coinvolgimento costa. La diagnosi di FD è stata verificata mediante biopsia mascellare. Anche l’altro paziente con PFD (P1) presentava deformità craniofacciali. Ha avuto un’operazione ricostruttiva cranio-facciale per il sollievo della compressione neurologica.,>Emergency
Il trattamento con bifosfonati è stato preferito per cinque casi dovuti a dolore osseo e compressione. Tre dosi di pamidronato 60 mg IV (dose totale 180 mg) sono state somministrate a quattro casi e acido zoledronico 5 mg IV è stato somministrato a un caso (Tabella 1). P1 è stato somministrato 180 mg di pamidronato per due volte. Per quanto riguarda i marcatori del turnover osseo, i livelli di DPD sono diminuiti del 54,2%, del 15,5%, del 3,5% e del 35.,0% in P1, P2, P4 e P5, rispettivamente, con trattamento di pamidronato. Nel frattempo, è stato osservato un decremento del 26,6% nei livelli di DPD in P3 con trattamento con acido zoledronico (Figura 5). A tutti i nostri pazienti è stata somministrata una sostituzione di calcio e vitamina D per prevenire l’iperparatiroidismo secondario. I disturbi del dolore erano meno con il trattamento con bifosfonati; tuttavia, non è stato osservato alcun cambiamento radiologico. I marcatori ossei dei pazienti prima e dopo il trattamento medico sono stati presentati nella Tabella 2.,
4., Discussione
La FD è una rara malattia ossea benigna. Come può essere asintomatica, FD può anche causare dolore osseo, deformità e sintomi di compressione. Quando la displasia fibrosa è sintomatica, il trattamento medico e/o chirurgico potrebbe essere un’opzione per le modalità terapeutiche. Tutti i nostri pazienti erano sintomatici e bifosfonati come trattamento medico sono stati prescritti per tutti i nostri pazienti FD.
Potenti agenti antiresorptivi, bifosfonati, sono stati utilizzati per la prima volta nel 1990 . Nello studio di Liens et al., nel 1994, è stato osservato che c’era un rapido miglioramento nell’aspetto radiologico e nei marcatori di turnover osseo dopo il trattamento medico . Inoltre, c’è stato sollievo nel dolore osseo con il trattamento con pamidronato somministrato come 180 mg (60 mg/die, consecutivi 3 giorni) per via endovenosa ogni 6 mesi . Si è visto che l’effetto principale del trattamento con bifosfonati era la diminuzione del dolore osseo. Nei nostri casi, tutti i pazienti hanno avuto sollievo nel loro dolore osseo. Nello studio di Parisi e colleghi, a sette pazienti è stato somministrato pamidronato per una media di 6,9 anni (3,7–10,9 anni) ., C’è stata una significativa diminuzione dei livelli sierici di ALP e dolore osseo. I livelli di CTX-1 sono diminuiti del 56% rispetto all’inizio del trattamento. Nei nostri casi, il periodo di follow-up più lungo è stato di 24 mesi con il paziente 1. Per gli altri pazienti, il periodo medio di follow-up è stato di 12 mesi. Durante questo periodo, mentre c’era una diminuzione del dolore osseo, non c’era alcun miglioramento nell’aspetto radiologico. Per quanto riguarda i marcatori di turnover osseo, i livelli di DPD sono diminuiti con il trattamento di pamidronato e acido zoledronico., A causa del piccolo numero dei nostri casi, non possiamo confrontare l’efficacia di due diversi trattamenti con bifosfonati.
Non ci sono stati effetti collaterali gravi nei nostri pazienti che assumevano pamidronato e acido zoledronico. In letteratura, l’acido zoledronico (4 mg ogni 6 mesi) è stato somministrato a 9 pazienti dopo pamidronato in caso di recidiva o nessuna risposta. Mentre vi è stata una diminuzione del dolore del 60%, i livelli sierici di CTX sono diminuiti del 24% con il trattamento con acido zoledronico . In questo studio, c’è stata una reazione di fase acuta come effetto collaterale in due pazienti ., Non è stato possibile confrontare due trattamenti con bifosfonati a causa del breve periodo di follow-up e della mancanza di studi randomizzati. Vi è la necessità di studi a lungo termine per raccogliere dati sufficienti sull’uso dell’acido zoledronico in FD.
Al meglio delle nostre conoscenze, c’era solo uno studio clinico randomizzato per quanto riguarda il trattamento di FD in letteratura. Questo studio è stato uno studio randomizzato di 2 anni, in doppio cieco, controllato verso placebo, di alendronato orale in FD., L’alendronato è stato somministrato alla dose di 40 mg/die per i pazienti >50 kg, 20 mg per 30-50 kg e 10 mg per 20-30 kg per un periodo di 24 mesi in cicli di 6 mesi. Quaranta pazienti con FD (24 adulti e 16 bambini) sono stati arruolati nello studio. A 18 mesi si è verificato un calo significativo del marcatore di riassorbimento osseo NTX-telopeptidi nel gruppo trattato con alendronato rispetto al gruppo trattato con placebo. Non ci sono stati effetti sul marcatore della formazione ossea osteocalcina e sul dolore osseo. Non è noto se la diminuzione dei marcatori di turnover osseo rifletta il declino dell’attività metabolica delle lesioni da FD ., L’associazione tra la diminuzione dei marcatori di turnover osseo e l’attività della malattia non è così chiara come nella malattia di Paget. Il decremento dei marcatori di turnover osseo può essere dovuto all’effetto dei bifosfonati sull’osso inalterato. Gli studi futuri compreso l’istomorfometria dell’osso permetterebbero l’indagine più diretta degli effetti dei bifosfonati sulle lesioni di FD rispetto all’osso inalterato. I marcatori del turnover osseo potrebbero non rientrare nel range di riferimento normale, sebbene sia previsto un miglioramento del quadro clinico. Il sovratrattamento con bifosfonati deve essere evitato.,
In una serie di casi di 26 pazienti con FD, 23 pazienti (89%) hanno ricevuto un trattamento con bifosfonati per una mediana di 4 anni (3-276 mesi) . Sono stati prescritti diversi tipi di bifosfonati. Al termine del follow-up, la maggior parte dei pazienti era in trattamento con acido zoledronico. Tre pazienti hanno riportato sollievo dal dolore con trattamento con bifosfonati. La regressione radiologica è stata osservata in 2 pazienti su 18 che sono stati seguiti radiologicamente con il trattamento con bifosfonati. Nei restanti 13 pazienti, non vi è stato alcun cambiamento nella scena radiologica. C’è stata una progressione in tre pazienti .,
Come opzione di trattamento, la chirurgia è indicata per la correzione delle deformità, la gestione delle fratture e l’alleviamento dei sintomi di compressione . Uno dei nostri pazienti, P1, ha subito un intervento chirurgico per fratture ricorrenti del femore e chirurgia ricostruttiva cranio-facciale. Il coinvolgimento del sito craniofacciale si verifica nel 25% dei pazienti con FD. Il coinvolgimento facciale può causare sia l’asimmetria facciale che la compressione per le strutture anatomiche situate vicino all’osso interessato . Le fratture sono viste raramente dopo la pubertà. Nel nostro P1, ha avuto tre volte fratture fino all’età adulta e non ci sono state fratture dopo.,
5. Conclusioni
I bifosfonati possono alleviare il dolore osseo nella displasia fibrosa; tuttavia, l’effetto della terapia medica sulla distruzione scheletrica non è chiaro. Nei nostri casi di displasia fibrosa, non vi è stato alcun cambiamento nei risultati radiologici, sebbene vi sia stata una riduzione dei marcatori e dei sintomi del turnover osseo. Raccomandiamo il trattamento con bifosfonati a pazienti con displasia fibrosa con sintomo di dolore osseo secondo la nostra esperienza. Questi pazienti devono essere seguiti attentamente con i dati radiologici e di laboratorio per le complicanze a lungo termine e la continuità del trattamento., In studi clinici controllati deve essere determinato se il bifosfonato rallenti o meno la progressione della malattia.
Disclosure
Questo studio è stato presentato al 36 ° Congresso di endocrinologia e malattie del metabolismo della Turchia come poster il 21-25 maggio 2014.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi.
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