Come cambiare la programmazione dell’idrocodone influenzerà la gestione del dolore

Poiché la FDA ha cambiato i prodotti di combinazione dell’idrocodone da una sostanza controllata di schedule III a una schedule II, i professionisti del dolore e i loro pazienti devono conoscere le loro opzioni.

La FDA ha ora riprogrammato ufficialmente i prodotti di combinazione di idrocodone dalle sostanze controllate dallo schema III allo schema II. Dopo un decennio di slancio limitato, una richiesta è arrivata davanti al comitato consultivo della FDA nel 2008, con la decisione di mantenere i prodotti di combinazione di idrocodone come schema III.,1 Il 25 gennaio 2013, dopo 5 anni, questo è tornato alla ribalta, con un comitato consultivo della FDA che ha votato da 19 a 10 per riprogrammare i prodotti di combinazione di idrocodone da III a II.2

Dopo una revisione scientifica, la FDA ha formulato la raccomandazione che DEA compia questo passo nel dicembre 2013. “Abbiamo concluso che i prodotti di combinazione di idrocodone soddisfano i criteri per il controllo secondo la tabella II del Controlled Substances Act, e crediamo che la nuova regola di DEA contribuirà a limitare i rischi di questi prodotti antidolorifici potenzialmente coinvolgenti ma importanti”, ha osservato Douglas C., Throckmorton, MD, vice direttore del centro per i programmi normativi nel Centro della FDA per la valutazione e la ricerca dei farmaci.3 Oppioidi da prescrizione hanno contribuito a oltre 16.000 morti per overdose negli Stati Uniti.4

Secondo la FDA, ecco alcuni dei cambiamenti chiave che si verificheranno con la riclassificazione dell’idrocodone da un farmaco Schedule III a un farmaco Schedule II:

• Se un paziente ha bisogno di ulteriori farmaci, il prescrittore deve emettere una nuova prescrizione. Le ricariche telefoniche per questi prodotti non sono più consentite.,
• In caso di emergenza, piccole forniture possono essere autorizzati fino a quando una nuova prescrizione può essere fornito per il paziente.
• I pazienti avranno comunque accesso a quantità ragionevoli di farmaci, generalmente fino a una fornitura di 30 giorni.

Prodotti interessati

Tutti i prodotti disponibili combinazione idrocodone saranno interessati dal cambiamento. Un elenco di farmaci con la quantità di idrocodone e i farmaci combinati è elencato nella Tabella 1.,5-9

Alternative da considerare

L’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per il trattamento del dolore acuto o cronico può fornire una valida alternativa all’idrocodone, ma l’aumento dell’uso di questi agenti comporta un aumento dei rischi di sanguinamento gastrointestinale (GI), malattia da reflusso gastroesofageo e decessi (dovuti a sanguinamento e tossicità renale). Date queste limitazioni, i FANS possono essere usati in modo più appropriato per trattare il dolore somatico da lieve a moderato e non devono essere considerati la panacea per sostituire l’idrocodone., Come con gli oppioidi, diversi pazienti possono o non possono rispondere ai vari FANS disponibili, e l’efficacia con uno non garantisce la risposta o il fallimento di un altro. Questo può portare a un lungo periodo di analgesia subterapeutica mentre i medici tentano di trovare il FANS che funziona meglio per il paziente.

Per i pazienti che presentano effetti collaterali GI da FANS, si raccomanda il trattamento con antiacidi, bloccanti del recettore H2 o inibitori della pompa protonica (PPI)., In alcuni casi, il passaggio del FANS ad uno che è più ciclo-ossigenasi (COX)-2 specifico, come celecoxib (Celebrex), etodolac, o meloxicam, può essere necessario.10 Per l’uso cronico di FANS, la terapia concomitante con un PPI può essere indicata per la profilassi dell’ulcera gastrica. I FANS devono essere evitati nei pazienti che hanno una storia di ulcere gastriche/duodenali, discrasie ematiche, terapia anticoagulante, malattie cardiovascolari, diabete mellito, ipertensione, uso concomitante di farmaci nefrotossici o compromissione renale.,

Il tramadolo è un’altra opzione da considerare per il trattamento del dolore acuto o cronico. È disponibile in diverse formulazioni tra cui tramadolo 50 mg, tramadolo / paracetamolo 37,5 mg / 325 mg e tramadolo a rilascio prolungato (ER) 100 mg, 200 mg e 300 mg. La dose giornaliera massima raccomandata di tramadolo è fino a 400 mg al giorno, a seconda della formulazione. Il farmaco e il suo metabolita desmetiltramadolo funzionano come agonisti al recettore degli oppioidi µ. Inoltre, causano l’inibizione della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina, l’ultima delle quali contribuisce all’effetto analgesico., È importante notare che l’affinità di legame del recettore µ del tramadolo è 6.000 volte inferiore a quella della morfina, quindi l’attività agonista degli oppioidi fornisce solo un beneficio minimo.11 È metabolizzato principalmente dal citocromo P450 (CYP) 2D6 (desmetiltramadolo) e CYP3A4, ma ci sono cinque metaboliti importanti.12 Inibitori o induttori di questo farmaco possono influenzare il profilo analgesico e tossicità di questo farmaco, il più preoccupante dei quali sono la sindrome serotoninergica e sequestro., Entrambe queste potenziali tossicità potrebbero essere potenziate da antidepressivi concomitanti di tipo serotoninergico in tutte le classi chimiche e terapeutiche, litio e diverse altre classi di farmaci che possono influenzare la serotonina (alcuni antipsicotici, triptani, ecc.). Come con i FANS, tramadolo ha farmacologia che può provocare un aumento significativo della pressione sanguigna. Infine, rispetto ad altri “agonisti oppioidi”, il tramadolo è uno degli agenti più costipanti.

Il paracetamolo con codeina è un’opzione di pianificazione III per il trattamento del dolore acuto., Questo farmaco è inferiore all’idrocodone, tuttavia, perché ha una significativa variabilità nell’azione rispetto all’assorbimento e all’attivazione. La codeina richiede il metabolismo alla morfina per raggiungere l’analgesia; questo è compiuto dall’isoenzima CYP2D6, che è necessario per la conversione sul metabolismo di primo passaggio attraverso l’intestino. Un altro problema è che i pazienti con diversi polimorfismi potrebbero essere metabolizzatori veloci e lenti della codeina, a seconda della loro capacità di produrre CYP2D6., I metabolizzatori veloci finiscono per sperimentare molta analgesia per la dose ricevuta e possono avere effetti collaterali a causa di questo; i metabolizzatori lenti, d’altra parte, potrebbero non provare alcun beneficio dalla codeina perché la conversione alla forma attiva è assente o trascurabile. Inoltre, alcuni farmaci comunemente inducono o inibiscono gli isoenzimi del CYP2D6. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, in particolare, hanno una potenza variabile per inibire il CYP2D6, impedendo così la conversione della codeina nella sua forma analgesica attiva di morfina.,

La buprenorfina è una valida opzione schedule III per la gestione del dolore cronico. Funziona come agonista parziale sul recettore µ-1 e come antagonista sui recettori κ. La FDA riconosce il cerotto buprenorfina (Butrans) per il trattamento del dolore cronico da moderato a grave. Il cerotto non è raccomandato se il paziente sta ricevendo 80 mg di equivalenti di morfina orale a causa del rischio di astinenza da oppioidi. Conversioni da morfina equivalente alla patch Butrans possono essere trovate all’interno del foglietto illustrativo.13 Il cerotto è ricaricabile e richiede modifiche una volta alla settimana., Dopo il raggiungimento dello stato stazionario, fornisce livelli sierici lineari coerenti, a differenza di qualsiasi oppioide a rilascio immediato come l’idrocodone.14

La pentazocina è un’altra scelta dello schema III che può essere utilizzata per fornire ai pazienti con analgesia; tuttavia, avvertiamo contro questa opzione per vari motivi. La pentazocina ha attività agonista sul recettore κ e attività agonista parziale sul recettore µ. Questa prescrizione è formulata in una compressa con naloxone o paracetamolo, ma non pentazocina da solo, ed è disponibile come iniezione., Il naloxone è stato aggiunto alla formulazione decenni fa per prevenire l’abuso sciogliendo il prodotto e iniettandolo. Pentazocina è una miscela racemica di destroe levopentazocina, ognuno dei quali causa il proprio insieme unico di effetti collaterali. La levopentazocina è nota per causare analgesia ed effetti collaterali che sono comuni tra la classe degli oppioidi, tra cui nausea, stitichezza e depressione respiratoria. La dextropentazocina è nota per causare allucinazioni, deliri e panico.Inoltre, penatazocina può aumentare la pressione arteriosa sistolica., Ciò può portare ad un aumento del carico cardiaco, con eventi cardiovascolari avversi.16 È per queste ragioni che la pentazocina è caduta in disgrazia per il trattamento del dolore.

Il paracetamolo come singolo agente è ancora un’altra alternativa che può essere considerata per il trattamento del dolore. L’esatto meccanismo d’azione del paracetamolo non è stato chiarito, sebbene gli studi suggeriscano che l’enzima COX-3 possa avere un ruolo nei suoi effetti analgesici.,17 L’uso del paracetamolo è generalmente considerato sicuro, sebbene vi sia il rischio di tossicità epatica a dosi elevate, nonché potenziali interazioni farmacologiche con farmaci metabolizzati attraverso il fegato. Pazienti e prescrittori devono essere consapevoli che la combinazione di diversi prodotti contenenti paracetamolo è una responsabilità evitabile. Questo rischio è aggravato quando i pazienti si auto medicano con ausili per il sonno da banco e prodotti per la tosse e il raffreddore che possono contenere paracetamolo, portando a un sovradosaggio involontario.La sindrome nefrosica 18 è un rischio dopo l’uso cronico di paracetamolo per molti anni.,19 Paracetamolo è disponibile in diversi punti di forza da pediatrico a formulazioni per adulti che possono essere utilizzati a seconda delle necessità dei pazienti per alleviare il dolore. Inoltre è disponibile in parecchie forme di dosaggio, compreso la compressa, la capsula, il gelcap, il liquido orale, l’iniezione e le forme della supposta. A seguito di una decisione del pannello 2009 FDA, la quantità massima di paracetamolo nei prodotti è di 3.000 mg al giorno.,20,21

Legge federale

Così com’è, i prodotti di combinazione di idrocodone sono considerati farmaci Schedule II, dalla definizione Drug Enforcement Administration (DEA), hanno un potenziale di abuso più elevato rispetto agli agenti programmati III.22

Le prescrizioni della Schedule II includono, ma non sono limitate a, fentanil, idromorfone, metadone, morfina, ossicodone e ossimorfone. Una prescrizione schedule II deve essere datata e firmata alla data prescritta. Le prescrizioni del programma II potrebbero dover essere compilate entro un certo periodo di tempo, a seconda dello stato., Se lo stato non ha una legge specifica in materia, allora la clausola di supremazia ha effetto, il che significa che una prescrizione schedule II non ha una data “fill by”. Se questo non è il caso e la prescrizione è sufficientemente vecchia, il farmacista deve chiamare il medico prescrittore per assicurarsi che il paziente richieda ancora la prescrizione prima di riempirla.23-29

Le prescrizioni del programma di emergenza II possono essere telefonate o inviate via fax a una farmacia. Non esiste un limite massimo alla quantità che può essere chiamata in una farmacia secondo la legge federale., Il medico prescrittore può chiamare in una quantità che è sufficiente per trattare l’emergenza. Il medico prescrittore deve quindi fornire una prescrizione firmata entro 7 giorni dalla prescrizione di emergenza. Se spedita, deve essere spedita entro questi 7 giorni dalla prescrizione di emergenza. Se non viene ricevuta alcuna copertura entro 7 giorni dalla prescrizione di emergenza, è dovere del farmacista segnalarlo all’ufficio sul campo di diversione DEA. In caso contrario, i privilegi di riempimento di emergenza del farmacista per le prescrizioni del programma II possono essere revocati.,

Se un farmacista non eroga l’intera quantità di una prescrizione schedule II, il saldo deve essere riempito entro 72 ore. Il mancato completamento della prescrizione parzialmente riempito entro 72 ore perde il saldo della prescrizione sostanza controllata. Se ciò accade, il farmacista deve informare il medico prescrittore che il paziente non è stato in grado di raggiungere l’intero importo della prescrizione. I riempimenti parziali possono essere appropriati e sono un’opzione accettabile per i pazienti in una struttura di assistenza a lungo termine (LTCF) o per i malati terminali., I farmacisti dovrebbero notare il motivo della prescrizione parziale compilare la prescrizione.

Una prescrizione facsimile può essere inviata a una farmacia per il riempimento. Se questo viene fatto per accelerare il riempimento, una prescrizione firmata deve essere portata dal paziente. Se questo viene fatto come un rifornimento di emergenza, il prescrittore deve fornire una copertura entro 7 giorni. Una copertura non è necessaria se la prescrizione è per l’uso in infusione a casa, in un LTCF, o per la cura hospice, come certificato ai sensi Medicare ai sensi del titolo XVII. Schedule II non può essere trasferito o riempito.,30

Hydrocodone Responsabilità

Anche se i prodotti di combinazione hydrocodone appena diventato Schedule II, hydrocodone monoterapia (Zoidro) è sempre stato un farmaco schedule II.31 La distinzione originale è stata fatta tra la formulazione combinata e il farmaco puro per due motivi. In primo luogo, si credeva che se si dovesse combinare idrocodone con questi altri farmaci, allora la quantità di idrocodone che sarebbe necessaria per ottenere un effetto terapeutico sarebbe inferiore, a causa della sinergia., Paracetamolo o altri ingredienti come l’iprofene porterebbe ad una dose ridotta necessaria per l’analgesia,32 e clorfeniramina e decongestionanti porterebbe ad una dose più bassa necessaria per l’uso come antitosse. Questo potrebbe, a sua volta, portare ad un rischio ridotto di provare euforia e può anche scoraggiare l’uso improprio a causa di effetti collaterali “indesiderati” dall’agente adiuvante.,

La seconda ragione per cui le combinazioni di idrocodoni sono state inizialmente programmate più basse è perché si riteneva che il farmaco secondario, come gli alcaloidi della belladonna, causasse reazioni disforiche a dosaggi più elevati, rendendo così meno attraente l’abuso.33 Ciò potrebbe causare tossicità significative e forse pericolose a dosaggi più elevati e dovrebbe, teoricamente, portare a meno abusi o abusi. Tuttavia, mentre questo deterrente può funzionare per qualcuno che è naïve agli oppioidi, o qualcuno che è conforme all’idrocodone, potrebbe non essere un deterrente per qualcuno con una storia di abuso di sostanze., Le persone con una storia passata di alcol, prescrizione o abuso di sostanze illecite o abuso possono utilizzare queste formulazioni a dosaggi più elevati nonostante le tossicità che si verificano secondarie al loro uso. In effetti, ciò che si pensa sia un effetto collaterale “indesiderabile” per l’utente legittimo potrebbe essere abbastanza “desiderabile” per l’aggressore. Nell’esperienza degli autori, alcuni abusatori hanno indicato che hanno derivato piacere dagli antistaminici sedativi e / o dagli alcaloidi atropina combinati con questi prodotti.,

Nel 2009, Wilsey et al hanno riferito che idrocodone/paracetamolo 30 mg / 975 mg (equivalente a 3 Norco 10 mg) aveva la stessa responsabilità di abuso di morfina a rilascio prolungato (ER) 15 mg.34 Nel 2003, Zacny et al non hanno riportato alcuna differenza significativa tra idrocodone/omatropina 20 mg/6 mg e morfina 40 mg in termini di responsabilità per abuso.34 Entrambi questi farmaci hanno anche dimostrato di avere incidenze simili degli effetti spiacevoli., Più recentemente, Wightman et al hanno dimostrato che idrocodone / paracetamolo 20 mg / 1.000 mg (equivalente a prendere 2 Lortab 10 mg) aveva un tasso simile di “likability” come morfina 40 mg.34 In un altro studio, Walsh et al hanno esaminato idrocodone ad alte dosi, ossicodone e idromorfone come singoli agenti.31 I ricercatori hanno scoperto che non vi era alcuna differenza significativa nella responsabilità di abuso con idrocodone 45 mg, ossicodone 40 mg e idromorfone 25 mg., Con una responsabilità di abuso simile ad altri farmaci di schedule II, si pone la questione se l’idrocodone sia stato correttamente programmato in primo luogo o se alcuni dei farmaci di schedule II potrebbero essere facilmente trattati come schedule IIIs. Essi hanno concluso che il dosaggio equianalgesic per un farmaco oppioide non è una buona misura di responsabilità di abuso.35

Lo Stato di New York ha aperto la strada

A partire dal 23 febbraio 2013, i prodotti di combinazione di idrocodone nello Stato di New York (NYS) sono diventati sostanze controllate dal programma II., Sulla base di discussioni con i colleghi di NYS, sembra che le vendite di idrocodone siano diminuite leggermente al momento. Inoltre, un risultato interessante è che molti pazienti precedentemente trattati con idrocodone con paracetamolo ora ricevono invece codeina con paracetamolo. Queste prescrizioni sono generalmente per più di 100 compresse al mese e hanno più ricariche su di loro, che era in gran parte invisibile prima del cambio di programma.,

Secondo gli autori, questa legge ha portato a sostituire l’idrocodone con un’opzione che è inferiore terapeuticamente a causa della ridotta efficacia, del peggiore profilo degli effetti collaterali, della maggiore incidenza di interazioni farmacologiche e di una maggiore tossicità. Lo standard di cura suggerisce che gli analgesici a rilascio prolungato siano usati quando è richiesta una terapia cronica con oppioidi., Il posto per un farmaco come idrocodone dovrebbe, quindi, più comunemente essere nel trattamento del dolore acuto o dolore incidentale nei pazienti cronici; questo non è il caso, perché le prescrizioni di idrocodone sono comunemente scritte per essere riempite mensilmente. Molti pazienti in NYS sembrano ancora ricevere il loro idrocodone ogni mese, solo ora hanno un viaggio in più all’ufficio del medico per ritirare la prescrizione, o devono fare affidamento sulla prescrizione cartacea spedita almeno fino al momento in cui l’ordinazione elettronica è consentita dal regolamento federale., L’effetto di riprogrammazione idrocodone in NYS resta da vedere. Forse il governo federale potrebbe utilizzare i risultati di un’analisi retrospettiva che traccia i risultati della riprogrammazione dell’idrocodone a NYS per prendere una decisione più informata sulla modifica dello stato del programma di idrocodone a livello nazionale. Ma, per ora, non ci sono prove scientifiche a sostegno o contestare la riprogrammazione di idrocodone.