Abstract
Scopo. Valutare l’efficacia del cross-linking del collagene (CXL) un anno dopo il trattamento per il cheratocono rispetto a nessun trattamento riassumendo studi randomizzati controllati (RCT) utilizzando una revisione sistematica. Metodo. Le prove che soddisfano i criteri di selezione sono state valutate in termini di qualità e i dati sono stati estratti da due autori indipendenti., I parametri di risultato includevano cheratometria massima (), spessore corneale nel punto più sottile, migliore acuità visiva corretta per lo spettacolo (BSCVA), acuità visiva non corretta (UCVA), rifrazione equivalente sferica (SE) e rifrazione cilindrica un anno dopo CXL. Abbiamo confrontato le modifiche nei parametri di cui sopra con il gruppo di controllo. Risultato. Abbiamo identificato cinque RCT che coinvolgono 289 occhi che soddisfacevano i criteri di ammissibilità per questa revisione sistematica. Le variazioni di BSCVA dal basale a un anno hanno mostrato una differenza significativa tra i due gruppi., Non c’era differenza statisticamente significativa tra i due gruppi per i cambiamenti nello spessore corneale e nella rifrazione cilindrica. Non abbiamo condotto una meta-analisi in, UCVA, e SE rifrazione perché i loro valori erano superiori al 50%. Conclusione. Secondo la revisione sistematica, la CXL può essere efficace nell’arrestare la progressione del cheratocono per un anno in determinate condizioni, sebbene le prove siano limitate a causa della significativa eterogeneità e scarsità di RCT.
1., Introduzione
Il cheratocono è caratterizzato come ectasia corneale bilaterale, non infiammatoria e progressiva . Si traduce in assottigliamento corneale e protrusione, miopia progressiva e astigmatismo irregolare. Sebbene solo il 26,8% dei pazienti con cheratocono progredisca nel richiedere il trapianto corneale per il recupero visivo , il cheratocono rimane l’indicazione più comune per la chirurgia del trapianto corneale .
Il cross-linking del collagene corneale (CXL) è stato introdotto per la prima volta da Wollensak et al. come tecnica promettente per rallentare o fermare la progressione del cheratocono ., In CXL, la riboflavina (vitamina B2) viene somministrata in combinazione con l’ultravioletto A (UVA, 365 nm). L’interazione di riboflavina e UVA porta alla formazione di specie reattive dell’ossigeno, che porta alla formazione di ulteriori legami covalenti tra le molecole di collagene, con conseguente irrigidimento biomeccanico della cornea . Dal momento che il primo studio clinico è stato pubblicato da Wollensak et al. , ci sono stati un numero crescente di studi pubblicati che riportano la sicurezza e l’efficacia del trattamento nel rallentare o arrestare la progressione del cheratocono., CXL ha ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration nel 2016 negli Stati Uniti . Studi precedenti, tuttavia, sono limitati dalla mancanza di un gruppo di controllo e da un follow-up relativamente a breve termine, in particolare considerando la variabilità intrinseca nel corso del cheratocono e la limitata riproducibilità della misurazione dei parametri del risultato . Diversi studi incentrati sul successo del trattamento del cheratocono con CXL sono stati eseguiti e pubblicati come studi randomizzati controllati (RCT)., Le precedenti meta-analisi e una revisione Cochrane di tutti gli RCT pubblicati di CXL per il trattamento del cheratocono hanno cercato di verificare l’efficacia di CXL come trattamento per stabilizzare il cheratocono; tuttavia, la meta-analisi di Li et al. incluso un RCT a breve termine con un follow-up tre mesi dopo l’intervento , e la Cochrane review è arrivata a risultati inconcludenti a causa della bassa qualità delle prove e delle piccole dimensioni del campione di RCT condotte fino ad agosto 2014 . Li et al. calcolato i risultati senza regolare il periodo di tempo postoperatorio, e hanno usato due studi degli stessi autori, vale a dire, Wittig-Silva., Sykakis et al. esaminato tre RCT per determinare se ci sono prove che CXL è un trattamento efficace rispetto a nessun trattamento per arrestare la progressione del cheratocono. Tuttavia, la loro revisione Cochrane non è stata in grado di condurre una sintesi quantitativa delle prove a causa del piccolo numero di RCT. Le altre due meta-analisi includevano studi comparativi e retrospettivi, che potrebbero mancare di prove . La nostra ipotesi è che la CXL possa essere efficace nell’arrestare la progressione del cheratocono per i follow-up a lungo termine., Lo scopo di questo studio è valutare l’efficacia di CXL un anno dopo il trattamento del cheratocono rispetto a nessun trattamento conducendo una revisione sistematica della letteratura.
2. Materiali e metodi
2.1. Selezione dello studio
Due revisori hanno cercato i database MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) per le pubblicazioni dal 1 gennaio 2003 al 31 dicembre 2015. La nostra ricerca è stata eseguita il 1 gennaio 2016., Il primo rapporto di studio pubblicato che valuta l’effetto della CXL nei pazienti con cheratocono è stato pubblicato nel 2003 ; pertanto, abbiamo usato il 2003 come punto di partenza per la ricerca in letteratura. Le parole chiave nella nostra strategia di ricerca includono ” cross-linking corneale”, “cross-linking corneale del collagene”, “cross-linkage del collagene”e “cheratocono”. Due revisori hanno esaminato i titoli e gli abstract dei risultati di ricerca e hanno recuperato articoli full-text se il titolo o l’abstract sembravano soddisfare i criteri di ammissibilità per questa recensione.
2.2., Criteri di inclusione ed esclusione dello studio
Gli studi sono stati inclusi se hanno discusso la diagnosi di cheratocono progressivo (Amsler-Krumeich gradi I e III) . Abbiamo definito la progressione del cheratocono come un aumento di almeno 0,75 diottrie (D) nella cheratometria più ripida, una degradazione dell’acuità visiva e un aumento di 0,75 D o più nel cilindro manifesto nei precedenti 12 mesi. Abbiamo incluso studi che avevano un tempo di follow-up minimo di un anno e seguito il protocollo di Dresda per CXL. Quando lo stesso processo è stato disegnato da uno screening, abbiamo usato il rapporto di prova più recente., Sono stati inclusi solo studi che includevano partecipanti alla ricerca umana e pubblicati in lingua inglese. Abbiamo escluso studi che includevano pazienti con una storia di chirurgia corneale e pachimetria corneale inferiore a 300 mm.Sono stati esclusi articoli sul cross-linking del collagene corneale combinato con altri trattamenti, come la cheratectomia fotorefrattiva guidata dalla topografia o segmenti intrastromali dell’anello corneale. Abbiamo anche escluso studi di coorte, studi di caso-controllo e studi che non hanno utilizzato un metodo casuale per assegnare prospetticamente i partecipanti a due gruppi.,
Abbiamo incluso studi che hanno confrontato CXL con occhi controlaterali senza alcun trattamento o occhi di diversi pazienti con cheratocono. Gli occhi che hanno ricevuto la soluzione oftalmica della riboflavina da solo come controllo finto sono stati esclusi. Tutti gli articoli che abbiamo trovato sono stati attentamente esaminati per selezionare quelli che hanno riportato i dati clinici originali pre-e postoperatorio. I dati dei casi precedentemente segnalati inclusi in diversi articoli sono stati omessi per evitare la duplicazione dei dati.
2.3., Valutazione del Rischio di Bias negli Studi Inclusi
Due autori di revisione valutato in maniera indipendente il rischio di bias degli studi inclusi in conformità con il Manuale Cochrane per le Revisioni Sistematiche degli Interventi utilizzando i seguenti parametri: adeguatezza della generazione di sequenza; allocation concealment”; la “cecità” dei partecipanti, il personale e l’esito valutatori; incompleti i dati di risultato; e reporting risultato selettivo. I disaccordi sono stati risolti dalla discussione.
2.4.,nest point utilizzando l’ecografia, pachimetria(iii)Miglior spettacolo-corrected visual acuity (BSCVA): l’acuità visiva corretta da solo occhiali(iv)Non corretta acuità visiva (UCVA): l’acuità visiva senza correzione
i Nostri esiti secondari sono stati i seguenti:(i)equivalente Sferico (SE) rifrazione: il manifesto soggettiva rifrazione della SE(ii)Cilindrico rifrazione: il manifesto soggettiva rifrazione del cilindro
acuità acuità visiva con una lente a contatto è stato incluso in questa analisi, in quanto la valutazione dell’acuità visiva era limitato a BSCVA o UCVA nella maggior parte dei precedenti studi.,
2.5. Estrazione dei dati
Due revisori hanno estratto in modo indipendente i dati dagli studi inclusi utilizzando un modulo standardizzato. Abbiamo raccolto le misure di risultato di cui sopra e i dettagli degli interventi, come impostazione, dimensione del campione, età , linea di base media, progettazione del controllo e periodo di follow-up. Abbiamo richiesto i dati non pubblicati dai corrispondenti autori delle singole prove via e-mail e abbiamo atteso le loro risposte per sei mesi.
2.6., Valutazione dell’eterogeneità
Abbiamo pianificato di valutare l’eterogeneità esaminando la diversità clinica e metodologica degli studi inclusi e esaminando le trame forestali e le statistiche I2 come descritto nel Manuale Cochrane per revisioni sistematiche degli interventi .
2.7. Sintesi dei dati e analisi statistica
Abbiamo esaminato le caratteristiche dello studio e la statistica I2 come descritto sopra. Non abbiamo condotto una meta-analisi se c’era una significativa eterogeneità. Un valore I2 superiore al 50% è stato considerato prova di eterogeneità significativa.,
Per i confronti in cui era opportuno condurre una meta-analisi, abbiamo calcolato le differenze medie ponderate e gli intervalli di confidenza del 95% (CIs). Abbiamo usato un modello a effetto fisso se ci fossero tre o meno studi e un modello a effetti casuali se fossero disponibili più studi. L’opzione statistica utilizzata per questa analisi è stata la differenza media ponderata per confrontare le variazioni medie ± i valori di deviazione standard per ciascun parametro dal basale al follow-up di un anno tra lo studio e i gruppi di controllo. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite con il software RevMan (versione 5.,2, Information Management Systems Group, Cochrane Collaboration).
3. Risultati
3.1. Risultati della ricerca
C’erano 1073 articoli relativi ai termini di ricerca. Dopo aver esaminato titoli e abstract, abbiamo escluso 993 studi. Delle 80 pubblicazioni che erano state inizialmente considerate potenzialmente rilevanti, abbiamo escluso 75 studi perché non soddisfacevano i criteri di inclusione predefiniti (Figura 1). Cinque potenziali RCT che coinvolgono 289 occhi sono stati inclusi in questa revisione sistematica ., Come lo stesso processo, abbiamo escluso sette pubblicazioni che erano composte da sei studi di Greenstein et al. e uno di Wittig-Silva et al. Abbiamo ottenuto i dati dei risultati primari e secondari al follow-up di un anno come informazioni non pubblicate da O’Brart et al. e Lang et al. . I dati sui nostri risultati primari e secondari erano disponibili nei documenti di Greenstein et al. , Wittig-Silva et al. , e Seyedian et al.
3.2., Caratteristiche degli studi inclusi
La tabella 1 mostra le caratteristiche principali degli studi inclusi. Tre dei cinque studi erano studi che utilizzavano l’occhio controlaterale come controllo; l’occhio controlaterale era abbinato alla progressione del cheratocono e non era richiesta la corrispondenza tra età e sesso. Due studi hanno utilizzato due diverse popolazioni che corrispondevano a gruppi per età e progressione del cheratocono. Nessuna descrizione dell ” età media era disponibile nel documento da Greenstein et al.,
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3.3. Risultati primari
i dati sono stati riportati da tutti e cinque gli studi inclusi (Figura 2). Tutti e cinque gli studi hanno mostrato una riduzione in a un anno. Due studi erano marginalmente statisticamente significativi mentre gli altri tre favorivano la CXL. Non abbiamo condotto una meta-analisi perché I2 era 81%.,
I dati di spessore corneale più sottili sono stati riportati da tre dei cinque studi che si sono qualificati per l’inclusione nel nostro studio (Figura 3). Abbiamo osservato evidenza di nessuna eterogeneità statistica significativa come indicato da un I2 del 35%., Gli appezzamenti forestali di spessore corneale più sottili non hanno mostrato differenze significative nella variazione dopo un follow-up di un anno tra i due gruppi (differenza media ponderata = 1,46; IC al 95%, da -2,27 a 5,68; p = 0,50). Wittig-Silva et al. ha riferito che lo spessore nel punto più sottile non ha rivelato alcuna differenza significativa negli occhi dopo il trattamento con CXL a 12 mesi, mentre il suo valore è diminuito negli occhi di controllo. Al contrario, O’Brart et al. ha riferito che il punto più sottile è rimasto fermo sia negli occhi post-CXL che di controllo., Pertanto, se si verifica un cambiamento nel punto più sottile dopo CXL nel cheratocono è controverso.
BSCVA sono stati riportati da quattro dei cinque studi che si sono qualificati per l’inclusione nel nostro studio (Figura 4). Abbiamo trovato prove di nessuna eterogeneità statistica significativa come indicato da un I2 dello 0%. La variazione di BSCVA ha mostrato una differenza significativa tra il CXL e i gruppi di controllo in base alla nostra sintesi di dati di quattro RCT durante il periodo di osservazione di un anno, poiché la differenza media ponderata nel valore era -0,09 (CI, da -0,14 a -0,04; p = 0,0005). Il risultato ha dimostrato che CXL era favorito per BSCVA., Tuttavia, il valore non sembra troppo clinicamente significativo perché è inferiore a una linea su un grafico oculare ed è all’interno della tipica variabilità test-retest. UCVA sono stati segnalati da tre dei cinque studi che si sono qualificati per l’inclusione nel nostro studio (Figura 5). Non abbiamo condotto una meta-analisi perché I2 era 57%. Sebbene il trattamento con CXL non sia inteso a migliorare l’acuità visiva, i cambiamenti indotti nella topografia corneale possono provocare tale miglioramento secondariamente. Tra studi recenti con dati di follow-up di 12 mesi, O’Brart et al., ha riferito che BSCVA è aumentato di due linee in sei (43%) occhi e di una linea in sei (20%) occhi. Assumiamo che i risultati di questa analisi di CXL continuino a supportare l’efficacia di questo trattamento nel cheratocono progressivo, con un miglioramento di BSCVA 12 mesi dopo CXL.
3.4. Risultati secondari
I dati di rifrazione SE sono stati riportati da tre dei cinque studi che si sono qualificati per l’inclusione nel nostro studio (Figura 6)., Non abbiamo condotto una meta-analisi perché I2 era 66%. I dati di rifrazione cilindrica sono stati riportati da quattro dei cinque studi che si sono qualificati per l’inclusione nel nostro studio (Figura 7). Abbiamo osservato evidenza di nessuna eterogeneità statistica significativa come indicato da un I2 del 46%. I lotti forestali a rifrazione cilindrica non hanno mostrato differenze significative nella variazione dopo un follow-up di un anno tra i due gruppi (differenza media ponderata = -0,25; IC al 95%, da -0,76 a 0,26; p = 0,34)., Una revisione simile è stata recentemente pubblicata, che ha suggerito che i RCT a lungo termine ben eseguiti e il perfezionamento delle tecniche erano ancora necessari per esplorare il potenziale beneficio della CXL nel rallentare o invertire la progressione del cheratocono.
3.5. Qualità delle prove
Il rischio di bias negli studi inclusi è riassunto nella tabella 2. Non sono stati osservati disaccordi tra i due recensori., La maggior parte degli studi ha fornito informazioni insufficienti per determinare se la valutazione dei risultati alla cieca e la segnalazione selettiva fossero adeguate. In termini di rischio di bias, sebbene tutti e cinque gli studi fossero a basso rischio di bias per la generazione di sequenze e l’occultamento dell’allocazione, gli studi erano ad alto rischio di bias per l’accecamento dei partecipanti allo studio e del personale. Il mascheramento degli investigatori che raccolgono i dati postoperatori non era chiaro per tre dei cinque studi. Un processo (Wittig-Silva 2014) aveva un rischio relativamente alto di pregiudizio di attrito .,/td>
Abbiamo valutato l’eterogeneità esaminando la statistica I2. , UCVA, e SE rifrazione trame forestali avevano I2 valori superiori al 50%, che sono considerati come eterogeneità statisticamente significativa. Assumiamo che queste potenziali differenze tra gli studi possano essere attribuibili al gruppo di controllo in ciascun RCT. Tre studi hanno utilizzato l’altro occhio dello stesso paziente del controllo, ma due hanno utilizzato pazienti diversi., Le differenze nelle caratteristiche basali dei pazienti inclusi possono anche influenzare l’eterogeneità di questi studi. Abbiamo riscontrato importanti differenze nella linea di base media tra gli studi inclusi.
4. Discussione
Questa revisione sistematica presenta diverse limitazioni che dovrebbero essere prese in considerazione quando vengono considerati i suoi risultati. In primo luogo, il numero limitato di casi per studio e il numero totale di casi in questa revisione sistematica danno a queste analisi una bassa potenza., Tuttavia, questa revisione fornisce prove più potenti rispetto ai singoli rapporti da soli, e non siamo a conoscenza di altre revisioni sistematiche simili. In secondo luogo, potremmo includere solo dati provenienti da articoli pubblicati e il pregiudizio potrebbe essere introdotto se esistono studi con effetti piccoli o diversi ma non sono stati pubblicati. In terzo luogo, nella nostra revisione sistematica, alcuni RCT hanno utilizzato l’altro occhio dello stesso paziente del controllo, il che potrebbe non essere appropriato perché il cheratocono è asimmetrico e potrebbero esserci differenze tra gli occhi di un individuo. Jain et al., esaminato le metodologie appropriate di controllo occhi nella progettazione RCT. Tuttavia, c’erano solo due RCT che utilizzavano pazienti diversi come controlli. Ulteriori RCT con pazienti diversi come controlli sono necessari per confermare i risultati attuali. In quarto luogo, non abbiamo valutato la cheratometria minima e la pressione intraoculare. Una precedente meta-analisi degli RCT ha rivelato che c’era una differenza significativa nel cambiamento della cheratometria minima tra CXL e gruppi di controllo, ma non nella pressione intraoculare ., Questi due parametri potrebbero non essere critici per la valutazione della CXL come trattamento per il cheratocono.
Potremmo calcolare la differenza media ponderata in alcuni parametri, come lo spessore corneale più sottile, BSCVA e rifrazione cilindrica perché i loro valori I2 erano inferiori al 50%. I2 è una misura di eterogeneità. Anche se il 50% potrebbe essere arbitrario, è stato ampiamente utilizzato come valore di taglio nel giudicare una maggiore eterogeneità . Una maggiore eterogeneità potrebbe essere dovuta a differenze nella progettazione dello studio, nella metodologia e negli effetti reali., Le potenziali fonti di eterogeneità dovrebbero essere ulteriormente esplorate per una migliore interpretazione dei risultati della revisione sistematica.
Questa revisione sistematica ha dimostrato che tutti gli studi hanno mostrato una riduzione durante il periodo di osservazione di un anno. La meta-analisi di Li et al. ha dimostrato che le variazioni di BSCVA e BSCVA sono state significative nei pazienti sottoposti a CXL rispetto ai controlli. Tuttavia, la loro analisi ha incluso un RCT di follow-up di tre mesi ed è stata limitata a studi pubblicati nel 2014. Abbiamo aggiornato la nostra recensione per includere altri due RCT dal 2015., La revisione sistematica e la meta-analisi di Chunyu et al. ha concluso che la CXL è efficace nell’arrestare la progressione del cheratocono per almeno un anno. Tuttavia, hanno esaminato studi che includevano non solo RCT ma anche studi controllati prospettici e studi retrospettivi citando una mancanza di prove. Nella loro recensione, hanno usato il valore pre-CXL per lo stesso occhio del valore di controllo., Nella presente revisione sistematica degli RCT, abbiamo incluso due studi che hanno utilizzato diversi pazienti come controllo, che ha prove sufficienti, perché il cheratocono è una malattia bilaterale e asimmetrica con tassi di progressione variabili. Sykakis et al. ha scritto una recensione di Cochrane che ha valutato la progressione a 12 mesi dopo CXL in tre RCT pubblicati in 2014. Includendo due RCT pubblicati nel 2015, potremmo rappresentare prove più aggiornate. La meta-analisi di Meiri et al. nel 2016 ha incluso studi prospettici e retrospettivi basati sulla popolazione., Non hanno focalizzato la loro analisi sugli RCT, che potrebbero fornire la migliore evidenza sull’efficacia di CXL per una condizione clinica. Pertanto, sulla base di RCT, la nostra revisione sistematica potrebbe fornire un livello più elevato di prove a sostegno dell’uso di CXL nella gestione del cheratocono.
In sintesi, la CXL può essere efficace nell’arrestare la progressione del cheratocono per almeno un anno in determinate condizioni. Tuttavia, le prove sono limitate a causa della significativa eterogeneità e scarsità di RCT. Ulteriori RCT sono necessari per confermare questi risultati.,
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Conflitti di interesse
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