Eliquis (Italiano)

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Apixaban è un inibitore selettivo di FXa. Non richiede antitrombina III per l’attività antitrombotica. Apixaban inibisce l’FXa libero e legato al coagulo e l’attività della protrombinasi. Apixaban non ha alcun effetto diretto sull’aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente l’aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. Inibendo FXa, apixaban diminuisce la generazione di trombina e lo sviluppo di trombi.,

Farmacodinamica

Come risultato dell’inibizione dell’FXa, apixaban prolunga i test di coagulazione come il tempo di protrombina (PT), l’INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). I cambiamenti osservati in questi test di coagulazione alla dose terapeutica prevista, tuttavia, sono piccoli, soggetti ad un alto grado di variabilità e non utili nel monitoraggio dell’effetto anticoagulante di apixaban.

Il test cromogenico con eparina Rotachrom® è stato utilizzato per misurare l’effetto di apixaban sull’attività FXa nell’uomo durante il programma di sviluppo di apixaban., Un aumento concentrazione-dipendente dell’attività anti-FXa è stato osservato nell’intervallo di dosaggio testato ed è stato simile nei soggetti sani e nei pazienti con AF.

Questo test non è raccomandato per valutare l’effetto anticoagulante di apixaban.

Effetto dei PCC sulla farmacodinamica di Eliquis

Non vi è esperienza clinica per invertire il sanguinamento con l’uso di prodotti PCC a 4 fattori in soggetti che hanno ricevuto ELIQUIS.

Gli effetti dei PCC a 4 fattori sulla farmacodinamica di apixaban sono stati studiati in soggetti sani., Dopo la somministrazione di apixaban allo steady state, il potenziale endogeno di trombina (ETP) è tornato ai livelli pre-apixaban 4 ore dopo l’inizio di un’infusione di 30 minuti di PCC, rispetto alle 45 ore con placebo. I livelli medi di ETP hanno continuato ad aumentare e hanno superato i livelli pre-apixaban raggiungendo un massimo (aumento del 34% -51% rispetto ai livelli pre-apixaban) a 21 ore dall’inizio del PCC e sono rimasti elevati (aumento del 21% -27%) alla fine dello studio (69 ore dopo l’inizio del PCC). La rilevanza clinica di questo aumento della ETP non è nota.,

Pharmacodynamic Drug Interaction Studies

Pharmacodynamic drug interaction studies with aspirin, clopidogrel, aspirin and clopidogrel, prasugrel, enoxaparin, and naproxen were conducted. No pharmacodynamic interactions were observed with aspirin, clopidogrel, or prasugrel . A 50% to 60% increase in anti-FXa activity was observed when apixaban was coadministered with enoxaparin or naproxen.

Specific Populations

Renal Impairment: Anti-FXa activity adjusted for exposure to apixaban was similar across renal function categories.,

Insufficienza epatica: le variazioni dell ‘ attività anti-FXa sono state simili nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata e nei soggetti sani. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza epatica moderata, non vi è una chiara comprensione dell’impatto di questo grado di compromissione della funzionalità epatica sulla cascata della coagulazione e sulla sua relazione con l’efficacia e il sanguinamento. I pazienti con insufficienza epatica grave non sono stati studiati.

Elettrofisiologia cardiaca

Apixaban non ha alcun effetto sull’intervallo QTc nell’uomo a dosi fino a 50 mg.,

Farmacocinetica

Apixaban dimostra una farmacocinetica lineare con aumenti dose-proporzionali dell’esposizione per dosi orali fino a 10 mg.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di apixaban è di circa il 50% per dosi fino a 10 mg di ELIQUIS. Il cibo non influenza la biodisponibilità di apixaban. Le concentrazioni massime (Cmax) di apixaban compaiono 3-4 ore dopo la somministrazione orale di ELIQUIS. A dosi ≥25 mg, apixaban mostra assorbimento limitato da dissoluzione con ridotta biodisponibilità., Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban sotto forma di 2 compresse da 5 mg frantumate sospese in 30 ml di acqua, l’esposizione è risultata simile a quella dopo somministrazione orale di 2 compresse da 5 mg intatte. Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban sotto forma di 2 compresse da 5 mg frantumate miscelate con 30 g di salsa di mele, la Cmax e l’AUC sono risultate rispettivamente inferiori del 20% e del 16% rispetto alla somministrazione di 2 compresse da 5 mg intatte., Dopo la somministrazione di una compressa di ELIQUIS da 5 mg frantumata, sospesa in 60 ml D5W e erogata attraverso un sondino nasogastrico, l’esposizione è stata simile a quella osservata in altri studi clinici su volontari sani che ricevevano una singola dose orale di 5 mg compressa.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche nell ‘uomo è di circa l’ 87%. Il volume di distribuzione (Vss) è di circa 21 litri.

Metabolismo

Circa il 25% di una dose di apixaban somministrata per via orale viene recuperato nelle urine e nelle feci sotto forma di metaboliti., Apixaban è metabolizzato principalmente attraverso il CYP3A4 con contributi minori da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. O-demetilazione e idrossilazione alla frazione 3-ossopiperidinil sono i principali siti di biotrasformazione.

apixaban immodificato è il principale componente correlato al farmaco nel plasma umano; non ci sono metaboliti circolanti attivi.

Eliminazione

Apixaban viene eliminato sia nelle urine che nelle feci. L ‘ escrezione renale rappresenta circa il 27% della clearance totale. L’escrezione intestinale biliare e diretta contribuisce all’eliminazione di apixaban nelle feci.,

Apixaban ha una clearance totale di circa 3,3 L / ora e un’emivita apparente di circa 12 ore dopo somministrazione orale.

Apixaban è un substrato di proteine di trasporto: P-gp e proteina di resistenza del cancro al seno.

Studi di interazione farmacologica

In studi in vitro su apixaban a concentrazioni significativamente superiori alle esposizioni terapeutiche, non sono stati osservati effetti inibitori sull’attività di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5 o CYP2C19, né effetti induttivi sull’attività di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 / 5., Pertanto, non ci si aspetta che apixaban alteri la clearance metabolica dei farmaci co-somministrati che vengono metabolizzati da questi enzimi. Apixaban non è un inibitore significativo della P-gp.

Gli effetti dei farmaci co-somministrati sulla farmacocinetica di apixaban sono riassunti nella Figura 2 .,

Figure 2: Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Apixaban

In dedicated studies conducted in healthy subjects, famotidine, atenolol, prasugrel, and enoxaparin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of apixaban.

In studies conducted in healthy subjects, apixaban did not meaningfully alter the pharmacokinetics of digoxin, naproxen, atenolol, prasugrel, or acetylsalicylic acid.,

Popolazioni specifiche

Gli effetti del livello di compromissione renale, dell’età, del peso corporeo e del livello di compromissione epatica sulla farmacocinetica di apixaban sono riassunti nella Figura 3.

Figura 3: Effetto di Specifiche Popolazioni sulla Farmacocinetica di Apixaban

* ESRD soggetti trattati con emodialisi intermittente; riportato PK risultati sono i seguenti singola dose di apixaban post di emodialisi.
† I risultati riflettono CrCl di 15 mL / min in base all’analisi di regressione.,
‡ Linee verticali tratteggiate illustrano cambiamenti farmacocinetici che sono stati utilizzati per informare le raccomandazioni posologiche.
§ Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con fibrillazione atriale non valvolare a meno che non siano presenti almeno 2 delle seguenti caratteristiche del paziente (età maggiore o uguale a 80 anni, peso corporeo inferiore o uguale a 60 kg o creatinina sierica maggiore o uguale a 1,5 mg/dL).

Sesso

Uno studio in soggetti sani che ha confrontato la farmacocinetica nei maschi e nelle femmine non ha mostrato differenze significative.,

Razza

I risultati degli studi farmacocinetici in soggetti normali non hanno mostrato differenze nella farmacocinetica di apixaban tra soggetti bianchi/caucasici, asiatici e neri / afroamericani. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base alla razza / etnia.

Emodialisi In soggetti ESRD

L’esposizione sistemica ad apixaban somministrato come dose singola da 5 mg in soggetti ESRD trattati immediatamente dopo il completamento di una seduta di emodialisi di 4 ore (post-dialisi) è del 36% più elevata rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (Figura 3).,

L’esposizione sistemica ad apixaban somministrato 2 ore prima di una seduta di emodialisi di 4 ore con una portata di dializzato di 500 ml/min e una portata ematica compresa tra 350 e 500 mL / min è del 17% più elevata rispetto a quelle con funzionalità renale normale. La clearance dialitica di apixaban è di circa 18 ml / min. L ‘ esposizione sistemica di apixaban è inferiore del 14% in dialisi rispetto a quella non in dialisi.

Il legame con le proteine era simile (92% -94%) tra i soggetti sani di controllo e i soggetti ESRD durante i periodi di dialisi e fuori dialisi.,

Studi Clinici

Riduzione Del Rischio Di Ictus E Embolia Sistemica In Fibrillazione Atriale non valvolare

ARISTOTELE

la Prova per l’efficacia e la sicurezza di ELIQUIS è stata derivata da ARISTOTELE, multinazionale, in doppio cieco, condotto in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare confrontando gli effetti di ELIQUIS e warfarin sul rischio di ictus e non, del sistema nervoso centrale (SNC) embolia sistemica. In ARISTOTELE, i pazienti sono stati randomizzati a ELIQUIS 5 mg per via orale due volte al giorno (o 2.,5 mg due volte al giorno in soggetti con almeno 2 delle seguenti caratteristiche: età maggiore o uguale a 80 anni, peso corporeo inferiore o uguale a 60 kg o creatinina sierica maggiore o uguale a1, 5 mg/dL) o a warfarin (mirato a un intervallo INR di 2,0-3,0)., I pazienti dovevano avere uno o più dei seguenti ulteriori fattori di rischio per l’ictus:

• precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA)
• prima dell’embolia sistemica
• età maggiore o uguale a 75 anni
• ipertensione arteriosa che necessitano di un trattamento
• diabete mellito
• insufficienza cardiaca ≥New York Heart Association Classe 2
• frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤40%

L’obiettivo primario di ARISTOTELE era di determinare se ELIQUIS 5 mg due volte al giorno (or2.,5 mg due volte al giorno) è stato efficace (noninferior a warfarin) nel ridurre il rischio di ictus (ischemico o emorragico) ed embolia sistemica. La superiorità di ELIQUIS rispetto al warfarin è stata esaminata anche per l’endpoint primario (tasso di ictus ed embolia sistemica), sanguinamento maggiore e morte per qualsiasi causa.

Un totale di 18.201 pazienti sono stati randomizzati e seguiti durante il trattamento in studio per una mediana di 89 settimane. Quarantatre per cento dei pazienti erano vitamina K antagonista (VKA)” naive”, definito come aver ricevuto ≤30 giorni consecutivi di trattamento con warfarin o un altro VKA prima di entrare nello studio., L’età media era di 69 anni e il punteggio medio CHADS2 (una scala da 0 a 6 utilizzata per stimare il rischio di ictus, con punteggi più alti che predicevano un rischio maggiore) era 2,1. La popolazione era 65% maschile, 83% caucasica, 14% asiatica e 1% nera. C’è stata una storia di ictus, TIA o embolia sistemica non-CNS nel 19% dei pazienti. Le malattie concomitanti dei pazienti in questo studio includevano ipertensione 88%, diabete 25%, insufficienza cardiaca congestizia (o frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤40%) 35% e precedente infarto miocardico 14%., I pazienti trattati con warfarin in ARISTOTELE avevano una percentuale media di tempo nell’intervallo terapeutico (INR 2,0-3,0) del 62%.

ELIQUIS è risultato superiore a warfarin per l’endpoint primario di riduzione del rischio di ictus ed embolia sistemica (Tabella 9 e Figura 4). La superiorità al warfarin era principalmente attribuibile a una riduzione dell’ictus emorragico e degli ictus ischemici con conversione emorragica rispetto al warfarin. Gli ictus puramente ischemici si sono verificati con tassi simili su entrambi i farmaci.

ELIQUIS ha anche mostrato un numero significativamente inferiore di sanguinamenti maggiori rispetto al warfarin .,

Tabella 9: Principali Risultati di Efficacia in Pazienti con Fibrillazione Atriale non valvolare in ARISTOTELE (Intent-to-Treat Analysis)

Figura 4: Stima di Kaplan-Meier di Tempo Prima di Ictus o di Embolia Sistemica in ARISTOTELE (Intent-to-Treat Popolazione)

Tutte le cause di morte è stata valutata utilizzando una strategia di sperimentazione sequenziale che ha permesso test per la superiorità se gli effetti sui precedenti endpoint (corsa più embolia sistemica e sanguinamento maggiore) sono state dimostrate., Il trattamento con ELIQUIS ha determinato un tasso significativamente più basso di morte per tutte le cause (p = 0,046) rispetto al trattamento con warfarin, principalmente a causa di una riduzione della morte cardiovascolare, in particolare dei decessi per ictus. I tassi di mortalità non vascolare erano simili nei bracci di trattamento.,

In ARISTOTELE, i risultati per l’endpoint primario di efficacia erano generalmente coerenti nella maggior parte dei sottogruppi principali tra cui peso, punteggio CHADS2 (una scala da 0 a 6 utilizzata per predire il rischio di ictus nei pazienti con AF, con punteggi più alti che predicono un rischio maggiore), uso precedente di warfarin, livello di compromissione renale, regione geografica e uso di aspirina alla randomizzazione (Figura 5).,

Figura 5: Ictus e dell’Embolia Sistemica Rapporti di rischio da Caratteristiche di base – Studio ARISTOTLE

Nota: La figura qui sopra presenta effetti in vari sottogruppi, che sono caratteristiche di base e che sono stati pre-specificata, se non i raggruppamenti. I limiti di confidenza del 95% mostrati non tengono conto del numero di confronti effettuati, né riflettono l’effetto di un particolare fattore dopo l’aggiustamento per tutti gli altri fattori., L’apparente omogeneità o eterogeneità tra i gruppi non dovrebbe essere interpretata in modo eccessivo.

Alla fine dello studio ARISTOTLE, i pazienti con warfarin che hanno completato lo studio sono stati generalmente mantenuti con un VKA senza interruzione dell’anticoagulazione. I pazienti con ELIQUIS che hanno completato lo studio sono stati generalmente passati a un VKA con un periodo di 2 giorni di co-somministrazione di ELIQUIS e VKA, in modo che alcuni pazienti potrebbero non essere stati adeguatamente anticoagulati dopo la sospensione di ELIQUIS fino al raggiungimento di un INR stabile e terapeutico., Durante i 30 giorni successivi alla fine dello studio, si sono verificati 21 eventi di ictus o embolia sistemica nei 6791 pazienti (0,3%) del braccio ELIQUIS rispetto ai 5 nei 6569 pazienti (0,1%) del braccio warfarin .

AVERROES

In AVERROES, i pazienti con fibrillazione atriale non valvolare ritenuti non candidati alla terapia con warfarin sono stati randomizzati al trattamento con ELIQUIS 5 mg per via orale due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati) o aspirina da 81 a 324 mg una volta al giorno., L’obiettivo principale dello studio era determinare se ELIQUIS fosse superiore all’aspirina per prevenire l’esito composito di ictus o embolia sistemica. AVERROES è stato interrotto precocemente sulla base di un’analisi ad interim prespecificata che mostrava una significativa riduzione dell’ictus e dell’embolia sistemica per ELIQUIS rispetto all’aspirina che era associata ad un modesto aumento del sanguinamento maggiore (Tabella 10) .,

Tabella 10: Principali Risultati di Efficacia in Pazienti con Fibrillazione Atriale non valvolare in AVERROÈ

Profilassi Della Trombosi Venosa Profonda dell ‘ Anca e del Ginocchio O Chirurgia Sostitutiva

L’evidenza clinica per l’efficacia di ELIQUIS è derivato dall’ANTICIPO-1, ANTICIPO-2, e ANTICIPO-3 studi clinici in pazienti adulti sottoposti elettiva dell’anca (ANTICIPO-3) o di ginocchio (ANTICIPO-2 e ANTICIPO-1) intervento di sostituzione. Un totale di 11.659 pazienti sono stati randomizzati in 3 studi multinazionali in doppio cieco., Inclusi in questo totale sono stati 1866 pazienti di età pari o superiore a 75 anni, 1161 pazienti con basso peso corporeo (≤60 kg), 2528 pazienti con indice di massa corporea ≥33 kg/m2 e 625 pazienti con compromissione renale grave o moderata.

Nello studio ADVANCE-3, 5407 pazienti sottoposti a chirurgia elettiva di sostituzione dell’anca sono stati randomizzati a ricevere ELIQUIS 2,5 mg per via orale due volte al giorno o enoxaparina 40 mg per via sottocutanea una volta al giorno. La prima dose di ELIQUIS è stata somministrata da 12 a 24 ore dopo l’intervento, mentre l’enoxaparina è stata somministrata da 9 a 15 ore prima dell’intervento. La durata del trattamento è stata di 32 a 38 giorni.,

In pazienti sottoposti a intervento elettivo di sostituzione del ginocchio, ELIQUIS 2,5 mg per via orale due volte al giorno è stato confrontato con enoxaparina 40 mg per via sottocutanea una volta al giorno (ADVANCE-2, N=3057) o enoxaparina 30 mg per via sottocutanea ogni 12 ore (ADVANCE-1, N=3195). Nello studio ADVANCE-2, la prima dose di ELIQUIS è stata somministrata 12-24 ore dopo l’intervento, mentre l’enoxaparina è stata somministrata 9-15 ore prima dell’intervento. Nello studio ADVANCE-1, sia ELIQUIS che enoxaparina sono stati iniziati 12-24 ore dopo l’intervento. La durata del trattamento sia in ADVANCE – 2 che in ADVANCE-1 è stata di 10-14 giorni.,

In tutti e 3 gli studi, l’endpoint primario era un composto di TVP asintomatica e sintomatica, EP non fatale e morte per tutte le cause alla fine del periodo di trattamento previsto in doppio cieco. In ADVANCE – 3 e ADVANCE-2, l’endpoint primario è stato testato per la non inferiorità, quindi la superiorità, di ELIQUIS all’enoxaparina. In ADVANCE-1, l’endpoint primario è stato testato per la non inferiorità di ELIQUIS all’enoxaparina.

I dati di efficacia sono riportati nelle tabelle 11 e 12.,

Tabella 11: Sintesi delle principali Efficacia di Risultati di Analisi Durante il Previsto Periodo di Trattamento per i Pazienti Sottoposti Elettivo di Chirurgia Sostitutiva dell’Anca*

Tabella 12: Sintesi delle principali Efficacia di Risultati di Analisi Durante il Previsto Periodo di Trattamento per i Pazienti Sottoposti Elettiva Intervento di Sostituzione del Ginocchio*

Il profilo di efficacia ELIQUIS è stato generalmente coerenti tra sottogruppi di interesse per questa indicazione (ad esempio, età, sesso, razza, peso corporeo, insufficienza renale).,

Trattamento della TVP e dell’EP E riduzione del rischio di recidiva della TVP e dell’EP

L’efficacia e la sicurezza di ELIQUIS per il trattamento della TVP e dell’EP e per la riduzione del rischio di recidive della TVP e dell’EP dopo 6-12 mesi di trattamento anticoagulante sono state derivate dagli studi AMPLIFY e AMPLIFY-EXT. Entrambi gli studi sono stati randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco in pazienti con TVP prossimale sintomatica e / o EP sintomatica. Tutti gli endpoint chiave di sicurezza ed efficacia sono stati giudicati in cieco da un comitato indipendente.,

AMPLIFY

L’obiettivo primario di AMPLIFY era determinare se ELIQUIS non fosse inferente all’enoxaparina / warfarin per l’incidenza di TEV ricorrenti (tromboembolismo venoso) o morte correlata a TEV. I pazienti con un oggettivamente confermato sintomatico di TVP e/o ep sono stati randomizzati al trattamento con ELIQUIS 10 mg due volte al giorno per via orale per 7 giorni, seguita da ELIQUIS 5 mg due volte al giorno per via orale per 6 mesi, o enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni (fino a INR ≥2) seguita da warfarin (INR target range 2.0-3.0) per via orale per 6 mesi., Sono stati esclusi dallo studio AMPLIFY i pazienti che hanno richiesto trombectomia, inserimento di un filtro cavale o uso di un agente fibrinolitico e i pazienti con clearance della creatinina <25 ml/min, malattia epatica significativa, una valvola cardiaca esistente o fibrillazione atriale o sanguinamento attivo. Ai pazienti è stato permesso di entrare nello studio con o senza precedente anticoagulazione parenterale (fino a 48 ore).

Un totale di 5244 pazienti sono risultati valutabili per l’efficacia e sono stati seguiti per una media di 154 giorni nel gruppo ELIQUIS e 152 giorni nel gruppo enoxaparina / warfarin., L’età media era di 57 anni. La popolazione dello studio AMPLIFY era 59% maschile, 83% caucasica, 8% asiatica e 4% nera. Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale media di tempo nell’intervallo terapeutico (INR 2,0-3,0) è stata del 60,9%.

Circa il 90% dei pazienti arruolati in AMPLIFY aveva una TVP o EP non provocate al basale. Il restante 10% dei pazienti con TVP provocata o EP è stato richiesto di avere un ulteriore fattore di rischio in corso per essere randomizzato, che comprendeva precedente episodio di TVP o EP, immobilizzazione, storia di cancro, cancro attivo e genotipo protrombotico noto.,

Nello studio AMPLIFY, ELIQUIS si è dimostrato non inferente a enoxaparina / warfarin per l’endpoint primario di TEV sintomatica ricorrente (TVP non fatale o EP non fatale) o morte correlata a TEV nell’arco di 6 mesi di terapia (Tabella 13).

Tabella 13: Risultati di efficacia nello studio AMPLIFY

Nello studio AMPLIFY, i pazienti sono stati stratificati in base al loro evento indice di EP (con o senza TVP) o TVP (senza EP). L’efficacia nel trattamento iniziale di TEV è stata coerente tra i due sottogruppi.,

AMPLIFY-EXT

I pazienti che erano stati trattati per TVP e / o EP per 6-12 mesi con terapia anticoagulante senza avere un evento ricorrente sono stati randomizzati al trattamento con ELIQUIS 2,5 mg per via orale due volte al giorno, ELIQUIS 5 mg per via orale due volte al giorno, o placebo per 12 mesi. Circa un terzo dei pazienti ha partecipato allo studio AMPLIFY prima dell’arruolamento nello studio AMPLIFY-EXT.

Un totale di 2482 pazienti sono stati randomizzati per lo studio del trattamento e sono stati seguiti per una media di circa 330 giorni nel gruppo ELIQUIS e 312 giorni nel gruppo placebo., L’età media nello studio AMPLIFY-EXT era di 57 anni. La popolazione in studio era 57% maschile, 85% caucasica, 5% asiatica e 3% nera.

Lo studio AMPLIFY-EXT ha arruolato pazienti con TVP non provocata o EP al basale (circa il 92%) o pazienti con un evento al basale provocato e un fattore di rischio aggiuntivo per recidiva (circa l ‘ 8%). Tuttavia, i pazienti che avevano manifestato più episodi di TVP o EP non provocate sono stati esclusi dallo studio AMPLIFY-EXT., Nello studio AMPLIFY-EXT, entrambe le dosi di ELIQUIS sono risultate superiori al placebo nell’endpoint primario di TEV sintomatica, recidivante (TVP non fatale o EP non fatale), o morte per tutte le cause (Tabella 14).

Tabella 14: Risultati di efficacia nello studio AMPLIFY-EXT