Epidemiologia e fattori di rischio per il cancro del rene

Carcinoma a cellule di transizione renale

A causa della sua rarità, RTCC non è stato esaminato estesamente negli studi epidemiologici. Le informazioni sui fattori di rischio per RTCC derivano principalmente da studi caso–controllo condotti durante gli anni ’80 e i primi anni’ 9018,in cui l’esposizione ai fattori di rischio dei pazienti con diagnosi di RTCC è stata confrontata con un gruppo equivalente di soggetti di controllo senza cancro., In generale, i casi in questi studi sono stati definiti dal sito anatomico del cancro piuttosto che dalle classificazioni morfologiche. I dati di questi studi, insieme ad ulteriori dati clinici e di laboratorio, hanno fornito prove convincenti che il fumo di sigaretta e l’uso di analgesici contenenti fenacetina aumentano il rischio di sviluppare RTCC.18,19,20,21 In due dei più grandi studi caso–controllo sul cancro della pelvi renale, i fumatori sono stati segnalati per avere un rischio elevato di doppio o triplo che tra i non fumatori, e il rischio tra i fumatori attuali era circa il doppio rispetto agli ex fumatori.,22,23 Questo rischio è ulteriormente aumentato con l’aumento del numero di sigarette fumate e anni di fumo, ed è stato ridotto con anni di smettere di fumare.

Le miscele analgesiche contenenti fenacetina sono state classificate dall’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) come cancerogeno di gruppo 1, con prove sufficienti per un aumentato rischio di carcinoma uroteliale negli esseri umani.,20 Phenacetin da solo è stato classificato come cancerogeno probabile del gruppo 2A, perché l’uso esclusivo di phenacetin in esseri umani era raro, rendente lo difficile separare l’effetto di phenacetin da quello di altri principi attivi in una formula come pure dall’uso di altre preparazioni analgesiche. Dal tardo 1960, l’uso di phenacetin è stato eliminato gradualmente nella maggior parte dei paesi industrializzati ed infine è stato vietato dalla maggior parte dei mercati mondiali nel tardo 1970s a metà del 1980s. Acetaminophen (paracetamolo) è un metabolita primario di phenacetin.,24 L’uso pesante di questo farmaco è stato collegato alla malattia renale allo stadio terminale e alla RTCC negli studi caso-controllo, ma l’evidenza è inconcludente.18,25 Uno studio di coorte basato sulla popolazione di utenti di paracetamolo in Danimarca basato sul collegamento del database di prescrizione e sui dati di incidenza del registro del cancro ha riportato un aumento non significativo del rischio di sviluppare tumori combinati pelvi renale–ureterale.,26 Rapporti recenti indicano un calo sostanziale nella prevalenza di nefropatia analgesica tra i soggetti autoptici tra 1980 e 2000,27 e nessuna evidenza di nefropatia analgesica in pazienti con malattia renale allo stadio terminale che avevano un uso elevato di analgesici non fenacetina.28 Queste osservazioni, pertanto, non supportano un ruolo per gli analgesici non fenacetina nello sviluppo della malattia renale allo stadio terminale e del rischio correlato di sviluppare RTCC.,

Un aumento della presenza di carcinoma uroteliale, incluso RTCC, è stato osservato tra i pazienti con una forma rapidamente progressiva di nefropatia dopo l’ingestione di un contaminante cinese di erbe nefrotossiche.29 Questa forma di nefropatia ha un pattern di fibrosi interstiziale simile a quello della nefropatia endemica balcanica, un noto fattore di rischio per il cancro della pelvi renale.5,7 Studi ecologici hanno collegato alti livelli di arsenico nell’acqua potabile alla mortalità per cancro del rene.,30,31,32 Studi di incidenza del cancro utilizzando dati istologici hanno dimostrato che l ‘aumento dell’ incidenza del cancro del rene era dovuto principalmente alla RTCC.33,34 Studi ecologici condotti in aree a bassa esposizione, tuttavia,non hanno rilevato alcun aumento dell’incidenza o della mortalità del cancro del rene,35,36,37, 38 sebbene sia stato riportato un legame con malattie renali.Altri fattori di rischio, tra cui ipertensione e calcoli renali e ureterali, sono stati suggeriti, ma le loro associazioni con lo sviluppo di RTCC non sono state dimostrate in modo coerente.,39,40,41 I dati sul BMI e le pratiche dietetiche sono limitati per RTCC e non suggeriscono alcuna associazione.18,41,42 Altrettanto inconcludenti sono i dati che collegano il rischio di sviluppo RTCC all’occupazione, sulla base di un numero limitato di studi.18,43

Carcinoma a cellule renali

Nonostante la vicinanza nel sito anatomico di origine, i fattori di rischio per lo sviluppo di RCC sono generalmente diversi da quelli per RTCC. Un’eccezione è il fumo di sigaretta, che è un fattore di rischio stabilito per entrambi i tipi di tumore., Un certo numero di condizioni predisponenti, tra cui obesità e ipertensione, sono noti per aumentare il rischio di sviluppo di RCC (Tabella 3). Un rischio elevato di RCC è stato osservato anche per gli individui con una storia di diabete mellito, ma l’effetto di questa malattia è difficile da separare da quello dell’obesità e dell’ipertensione. Le prove si stanno anche accumulando, anche se non ancora conclusive, per suggerire un’associazione tra lo sviluppo di RCC e altri fattori, come l’attività fisica, il consumo di alcol, l’esposizione professionale al tricloroetilene e la parità nelle donne., La maggior parte dei risultati iniziali a questi fattori di rischio suggeriti sono stati forniti da studi di caso–controllo,18 e i risultati degli studi di coorte vengono sempre più pubblicati man mano che si accumula un numero sufficiente di pazienti con RCC. Poiché i dati di esposizione e i campioni biologici per le analisi molecolari negli studi di coorte vengono raccolti prima della diagnosi del cancro, i risultati di queste indagini sono meno inclini a richiamare pregiudizi e non sono influenzati dal cancro e dal suo trattamento. Quando possibile, questa revisione dei fattori di rischio RCC si basa sui recenti risultati di studi di coorte e analisi raggruppate., Alcuni risultati degli studi di caso-controllo sono inclusi anche quando sono complementari ai risultati di coorte.

il fumo di Sigaretta

il fumo di Sigaretta è considerato un fattore di rischio causale per RCC dalla IARC e il Surgeon General.21,44 Rispetto alle persone che non hanno mai fumato, il rischio di sviluppare RCC è aumentato di circa 50% nei fumatori maschi e 20% nelle donne.,È stato osservato un chiaro schema di rischio dose-risposta con un numero crescente di sigarette fumate. La cessazione del fumo allevia questo rischio, ma solo tra i quitters a lungo termine di 10 o più anni.16,45 La prevalenza complessiva del fumo di sigaretta nei paesi sviluppati è diminuita nel tempo, mentre è rimasta stabile o aumentata nei paesi in via di sviluppo.46 Ad esempio, il consumo totale annuo di sigarette prodotte ha raggiunto il picco nel 1963 negli Stati Uniti, nel 1976 in Danimarca, nel 1985 in Italia e nel 1980 in Australia.,47 Questi modelli suggeriscono che l’importanza relativa del fumo di sigaretta nello sviluppo del cancro del rene potrebbe aumentare nei paesi in via di sviluppo, mentre diminuisce nelle regioni sviluppate.

Si ipotizza che il fumo di sigaretta aumenti il rischio di RCC attraverso l’ipossia tissutale cronica derivante dall’esposizione al monossido di carbonio e attraverso disturbi correlati al fumo come la broncopneumopatia cronica ostruttiva.,Inoltre, i campioni di linfociti del sangue periferico di pazienti con RCC hanno mostrato un danno al DNA maggiore rispetto ai campioni dei partecipanti al controllo dopo il trattamento con una N-nitrosamina specifica per il tabacco (NNKOAc)e il rischio di RCC è aumentato con l’aumento dei livelli di danno al DNA nei linfociti trattati con NNKOAc in un confronto49 Queste osservazioni suggeriscono che una maggiore sensibilità al nitrosammina chetone derivato dalla nicotina (NNK) nel fumo di sigaretta può predisporre gli individui suscettibili a un elevato rischio di RCC., Le delezioni nel cromosoma 3p, un frequente sito di alterazioni genetiche in RCC, erano anche più comuni nelle cellule linfocitarie del sangue periferico coltivate da pazienti con RCC rispetto a quelle dei soggetti di controllo dopo che le cellule di entrambi i gruppi erano state trattate con benzopirene epossido di diolo (BPDE), un prodotto metabolico del principale componente del fumo di sigaretta benzopirene.50 Questi dati suggeriscono che la sensibilità BPDE nel cromosoma 3p può riflettere la suscettibilità genetica a RCC e che l’esposizione al fumo di tabacco potrebbe aumentare il rischio di RCC negli individui sensibili.,

Obesità

l’Eccesso di peso corporeo è stato stimato avere un ruolo nello sviluppo di oltre il 40% di RCC casi negli stati UNITI, e oltre il 30% in Europa, sulla base di stime di RCC di rischio associati con il sovrappeso e l’obesità, e la prevalenza di queste condizioni tra NOI e le popolazioni Europee durante gli anni 1980 e 1990.51 studi Prospettici condotti in tutto il mondo ha scoperto che gli individui che erano in sovrappeso o obesi al basale avevano un aumento del rischio di successive RCC, in modo dose–risposta,52,53,54,55 del 24% per gli uomini e il 34% per le donne, per ogni 5 kg/m2 aumento del BMI.,56 Il rapporto vita-fianchi, il ciclismo del peso e l’aumento di peso durante l’età adulta sono stati associati ad un aumento del rischio di RCC, ma il loro impatto è difficile da districare dagli effetti del BMI.16

La prevalenza dell’obesità è aumentata notevolmente, non solo nelle regioni ad alto contenuto di risorse, come gli Stati Uniti e l’Europa occidentale, ma anche nei paesi a basso reddito e a medio reddito.57 I dati internazionali comparabili a lungo termine sulla prevalenza dell’obesità sono limitati,58 sebbene sia stato riferito che l’aumento del sovrappeso e dell’obesità sembra essere più rapido nei paesi a basso reddito dagli anni ‘ 70.,59 Negli Stati Uniti, la prevalenza dell’obesità aggiustata per età non è aumentata significativamente tra le donne dal 1999 e tra gli uomini dal 2003.60 L’aumento globale dell’obesità probabilmente ha contribuito all’aumento dell’incidenza di RCC. Tuttavia, è probabilmente troppo presto perché la recente prevalenza stabilizzante dell’obesità nei paesi ad alta risorsa abbia avuto un impatto sostanziale sulle attuali tendenze RCC, dato il lungo periodo latente di sviluppo del cancro. Diversi meccanismi potrebbero spiegare l’aumento del rischio di sviluppo di RCC in individui obesi., Questi meccanismi includono ipossia tissutale cronica, insulino-resistenza e iperinsulinemia compensatoria, ambiente endocrino alterato e produzione di adipochine, risposta infiammatoria indotta dall’obesità e perossidazione lipidica e stress ossidativo; tuttavia, la prova diretta di questi meccanismi nell’uomo è limitata.61

Ipertensione

L’ipertensione è una grave malattia cronica con prevalenza crescente, che colpisce circa il 20-40% della popolazione mondiale.,62,63 L ‘ ipertensione non controllata può portare a malattia renale cronica, peggioramento della funzionalità renale e aumento della progressione a malattia renale allo stadio terminale, condizioni che possono predisporre allo sviluppo di RCC. La misura in cui l’aumento della prevalenza dell’ipertensione potrebbe aver contribuito all’aumento dei tassi di RCC è difficile da stimare, a causa delle differenze tra le popolazioni nella consapevolezza e nell’efficacia del controllo dell’ipertensione e di altri fattori di rischio o protettivi che contribuiscono.,

Sebbene non comuni, le cellule tumorali in alcuni RCC possono produrre renina, portando all’ipertensione attraverso il suo effetto sul sistema renina–angiotensina, che ha un ruolo centrale nella regolazione della pressione sanguigna.64 Ipertensione è stata riportata anche in una piccola percentuale di pazienti con RCC avanzato trattati con sorafenib, un potente inibitore dell’angiogenesi.

Esistono prove sufficienti per dimostrare che l’ipertensione predispone allo sviluppo di RCC., Un certo numero di studi ha riportato un’associazione tra lo sviluppo di RCC e una storia di ipertensione a lungo termine, e gli studi di coorte con misurazioni della pressione arteriosa prese al basale riportano generalmente un’associazione dose-risposta di aumento del rischio di RCC con aumento della pressione sanguigna.41,66,67,68 Gli utenti di diuretici e altri farmaci antipertensivi hanno anche un rischio elevato di RCC, ma un effetto di questi agenti indipendente da quello dell’ipertensione di per sé non è stato stabilito.,68,69,70,71,72 In uno studio di coorte svedese con misurazioni sequenziali della pressione arteriosa, il rischio di RCC è aumentato con l’aumento della pressione sanguigna e diminuito con la riduzione della pressione sanguigna nel tempo,41 indicando un effetto di promozione tumorale dell’ipertensione e che un efficace controllo della pressione arteriosa potrebbe ridurre il rischio di RCC.

Nonostante la forte relazione tra obesità e ipertensione, questi disturbi sembrano essere associati indipendentemente al rischio di RCC. Il rischio di RCC è più alto fra gli individui che sono sia obesi che ipertesi che fra i pazienti che hanno soltanto uno di questi disordini.,41,68,71 I meccanismi biologici alla base dell’associazione tra ipertensione e RCC non sono chiari, ma potrebbero includere ipossia renale cronica e perossidazione lipidica con formazione di specie reattive dell’ossigeno.48,73

Altri disturbi preesistenti

Una storia di diabete mellito è stata collegata ad un aumentato rischio di sviluppare RCC in studi di coorte, ma un ruolo indipendente da quelli di obesità e ipertensione non è stato dimostrato in modo conclusivo.,66,69,71,74 In alcuni studi l’associazione tra rischio elevato di RCC e storia di diabete non è stata significativa dopo aggiustamento per ipertensione e BMI;66,69,71 un altro studio non adeguatamente aggiustato per l’effetto dell’ipertensione ed è, quindi, inconcludente.

È stato riportato un aumento del rischio di RCC in pazienti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi a lungo termine e dopo trapianto renale.75,76 Pazienti sottoposti a trapianto di rene hanno anche maggiori probabilità di avere una successiva diagnosi di RCC nel rene nativo rispetto al rene trapiantato.,

L’evidenza suggerisce un aumentato rischio di RCC in pazienti con malattia cistica renale acquisita.78 Un rischio elevato di RCC primario è stato riportato anche tra i sopravvissuti al cancro, 79 e in uno studio il rischio di RCC bilaterale metacronoso è aumentato costantemente con l’età più giovane alla diagnosi del primo cancro.L ‘ intensificazione della sorveglianza clinica in questi gruppi di pazienti, tuttavia, potrebbe contribuire alla diagnosi più frequente di un RCC successivo.,

Fattori riproduttivi e ormonali

Un aumentato rischio di RCC è stato associato ad un aumento della parità tra le donne in diversi studi di coorte,81,82,83,84 sebbene non tutti gli studi supportino questa osservazione.85 Rispetto alle donne nullipare, il rischio di RCC è aumentato del 40-90% tra le donne che avevano partorito,81,82,84 e aumentato con l’aumento del numero di nascite.81,82,83,84 È stata anche riportata un’associazione inversa con l’età materna alla prima nascita, con il rischio più alto tra le donne che hanno avuto quattro o più nascite prima dell’età di 26 anni.,84 I meccanismi alla base di questa associazione osservata di RCC con la parità non sono chiari, sebbene l’ipertensione indotta dalla gravidanza e lo stress renale possano avere un ruolo. Le associazioni di RCC con altri fattori riproduttivi, compreso l’uso di contraccettivi orali e terapia ormonale sostitutiva, non sono costantemente osservate.16

Attività fisica

L’attività fisica regolare è associata ad un ridotto rischio di diversi tipi di cancro, in particolare del colon e del seno.,86 I dati che collegano l’attività fisica al rischio di RCC sono ancora limitati, ma la maggior parte degli studi che hanno esaminato questo problema hanno riportato un abbassamento del rischio con un livello più elevato di attività fisica.66,71,87,88,89 Diversi studi di coorte hanno riportato un modello dose–risposta di riduzione del rischio di RCC con livelli crescenti di attività, valutati dall’esercizio corrente, dall’attività fisica di routine, dall’attività ricreativa o dal dispendio energetico in un giorno tipo.,71,88,89 L’attività fisica ha dimostrato di ridurre il peso corporeo e la pressione sanguigna, migliorare la sensibilità all’insulina e ridurre l’infiammazione cronica e lo stress ossidativo;86,90,91,92 tutti questi cambiamenti potrebbero contribuire a una riduzione del rischio di RCC.

Dieta

La nutrizione è un importante determinante della crescita, della funzione corporea e della difesa immunitaria. Il consumo eccessivo o la carenza in determinati costituenti dietetici è stata collegata a varie malattie, compreso cancro.,57 Diete ricche di frutta e verdura sono state associate a un basso rischio di RCC in un’analisi congiunta di studi di coorte,93 ma l’associazione riportata di nutrienti antiossidanti come le vitamine A, C ed E e i carotenoidi con la malattia è variabile.94,95,96,97 Sebbene l’elevato consumo di grassi e proteine, in particolare di origine animale, sia un potenziale fattore di rischio, un’analisi congiunta di studi di coorte e i risultati di un ampio studio multicentrico europeo di coorte non hanno rivelato alcuna associazione tra l’assunzione di questi macronutrienti e RCC in modelli multivariati.,98,99,100 Il ruolo della carne lavorata, tuttavia, potrebbe giustificare ulteriori indagini, poiché è stata osservata una debole associazione con RCC tra gli individui con l’assunzione più alta (≥27 g/die), anche dopo aggiustamento per fattori di rischio RCC noti.98.100 Il consumo calorico alimentare auto-riportato non è associato al rischio di RCC;99.101 tuttavia, è stata osservata un’associazione positiva con RCC una volta che il potenziale pregiudizio sistematico nell’assunzione calorica auto-riportata è stato rimosso mediante calibrazione utilizzando un protocollo idrico doppiamente marcato., L’inclusione del BMI nel modello dietetico ha ridotto l’associazione con l’apporto calorico a un livello non significativo, indicando che questi due fattori sono altamente correlati.101 Questa osservazione suggerisce inoltre che la valutazione del rischio di cancro dovrebbe considerare il quadro generale del bilancio energetico, che comprende sia l’assunzione di energia e la produzione attraverso l’attività fisica, sia il BMI.

L’acrilammide chimico è utilizzato nella produzione di colle, carta e cosmetici, e per produrre poliacrilammide, che viene utilizzato nel trattamento di acqua potabile e di scarico., L’acrilammide viene prodotta naturalmente quando gli alimenti ricchi di amido vengono cotti ad alte temperature. È classificato dallo IARC come probabile cancerogeno per l’uomo,102 ed è stato rilevato a livelli inaspettatamente elevati nei comuni cibi fritti e cotti.103 Studi epidemiologici che valutano il legame tra acrilammide e rischio di RCC, tuttavia, hanno dato risultati contrastanti.16.104 Due studi caso-controllo in Svezia non hanno trovato alcuna associazione con RCC, con stime di rischio di 1,0 – 1,1 (odds ratio ).,105.106 Al contrario, uno studio in una coorte olandese ha riportato un aumento statisticamente significativo del 60% del rischio tra gli individui nel quintile più alto di assunzione di acrilamide (media 40,8 µg/die) rispetto a quelli nel quintile più basso (media 9,5 µg/die).107 Data l’ubiquità dell’acrilammide negli alimenti, il monitoraggio del suo potenziale cancerogeno nell’uomo attraverso studi esistenti potrebbe essere prudente.,

Il consumo di alcol è stato inversamente associato al rischio di RCC in modo dose–risposta negli studi prospettici, con una riduzione stimata del 28% del rischio tra gli individui che hanno consumato almeno 15 g di alcol—equivalente a poco più di una bevanda alcolica—al giorno.108 Questa associazione inversa è stata osservata per tutti i tipi di bevande alcoliche, tra cui birra, vino e liquori. Al contrario, non è stata trovata alcuna associazione tra RCC e assunzione totale di liquidi da tutte le bevande o singoli tipi di bevande, tra cui caffè, tè, latte, succo di frutta, soda e acqua.,109

Occupazione e ambiente

La RCC non è generalmente considerata una malattia professionale, ma sono state segnalate associazioni con determinate professioni e la relativa esposizione ad alcuni agenti industriali. Il tricloroetilene (TCE), considerato un probabile cancerogeno per l’uomo dalla IARC,110 è di gran lunga la sostanza chimica più ampiamente esaminata in relazione al rischio di RCC. Ampiamente usato come sgrassante metallico e additivo chimico, il TCE è diventato anche un comune contaminante ambientale.,111 Si stanno accumulando evidenze epidemiologiche che collegano TCE a RCC, con un gran numero di studi che segnalano un aumento del rischio con livelli crescenti di esposizione.112,113 Questa associazione è stata trovata utilizzando una varietà di disegni di studio e metodi di valutazione dell’esposizione, in diverse popolazioni e vari contesti. L’osservazione di questa scoperta attraverso diversi studi aumenta la probabilità di una vera associazione., Le difficoltà nel determinare la modalità di azione e la complessità della farmacocinetica del TCE, la co-esposizione ad altri solventi e varie altre limitazioni dello studio, come il numero limitato di soggetti esposti e l’inadeguato aggiustamento per i fattori confondenti, tuttavia, hanno precluso la creazione di un’associazione causale fino ad oggi.111,112,113,114

Ad alti livelli di esposizione, i metalli pesanti come cadmio, piombo e arsenico sono noti per essere nefrotossici., L’esposizione ambientale a bassi livelli di questi metalli, misurata dai marcatori del sangue e delle urine, è stata associata anche all’ipertensione e agli indicatori di malattia renale.115,116,117,118 Studi di occupazioni che possono avere esposizione a questi agenti, come i lavoratori dei metalli, stampanti e lavoratori della raffineria di petrolio, hanno suggerito associazioni con rischio RCC, ma queste associazioni non sono state osservate in modo coerente.16,18 Tali studi che si basano solo sul titolo di lavoro e sul settore dell’occupazione sono limitati dalla mancanza di informazioni specifiche sull’esposizione.,

Suscettibilità genetica

L’RCC ereditato è noto per verificarsi in un certo numero di sindromi tumorali familiari, in particolare nella malattia di von Hippel–Lindau (VHL). Questa malattia è caratterizzata da alterazioni del gene VHL e predisposizione a una serie di disturbi tra i membri della famiglia, incluso il sottotipo di cellule chiare di RCC.Solo una piccola percentuale di pazienti con RCC proviene da famiglie con queste rare sindromi, sebbene la frequenza esatta sia difficile da individuare., Una predisposizione familiare, tuttavia, è stata dimostrata in casi sporadici di RCC; una recente meta-analisi ha dimostrato che il rischio di RCC era più che raddoppiato tra gli individui che avevano un parente di primo grado con diagnosi di cancro del rene.120 Si ritiene che l’interazione tra l’esposizione a fattori di rischio ambientali e la suscettibilità genetica degli individui esposti influenzi il rischio di sviluppare RCC sporadici. Gli studi sulle alterazioni del DNA del tumore della firma possono fornire indizi sulle esposizioni cancerogene ambientali rilevanti.,121 Mutazioni VHL in RCC sono state precedentemente collegate a una forte esposizione a TCE, 122 ma questa scoperta deve ancora essere replicata in altri studi professionali; 123 i recenti progressi nella tecnologia degli array tumorali e le tecniche di scansione e sequenziamento ad alto throughput potenzialmente miglioreranno le opportunità di tali scoperte.124.125

Uno studio del 2003 ha dimostrato una lunghezza dei telomeri più breve nel DNA dei linfociti del sangue periferico in pazienti con RCC rispetto ai soggetti di controllo, un’associazione che sembrava essere modificata dal fumo di sigaretta.,126 Telomeri accorciati potrebbero portare ad anomalie cromosomiche e servire come uno dei passaggi iniziali nella carcinogenesi; questo studio è stato il primo a dimostrare una relazione tra disfunzione dei telomeri e rischio di RCC. Un altro studio ha indicato che un basso contenuto di DNA mitocondriale (mtDNA) nei linfociti del sangue periferico era associato ad un elevato rischio di RCC in modo dose–risposta.Sebbene il contenuto di mtDNA linfocitario fosse significativamente più basso tra i fumatori rispetto ai non fumatori in questo studio, il fumo non ha modificato l’associazione tra mtDNA e rischio di RCC., Sia la lunghezza dei telomeri che il contenuto di mtDNA possono potenzialmente aiutare a comprendere la carcinogenesi RCC, ma i risultati di entrambi gli studi di cui sopra devono ancora essere confermati, preferibilmente in studi più ampi con campioni di DNA genomico raccolti prospetticamente.

Il rischio di RCC è stato valutato in relazione a una serie di varianti genetiche comuni nel DNA dei leucociti (Tabelle 4 e 5). La maggior parte degli studi finora ha identificato alcuni geni in un percorso che potrebbe essere rilevante per la carcinogenesi renale e quindi ha utilizzato un approccio candidato-gene per trovare polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) associati alla malattia.,16 Risultati più promettenti devono ancora essere replicati in ulteriori indagini.

Geni che codificano per la glutatione S-transferasi (GST) enzimi, tra cui GSTM1, GSTT1 e GSTP1, sono le più studiate in relazione alla RCC rischio (Tabella 4).,Gli enzimi 128 GST sono attivi nella disintossicazione degli idrocarburi policiclici aromatici nel fumo di tabacco, nei solventi alogenati e in altri xenobiotici. I geni GST in generale non sono stati statisticamente associati in modo significativo al rischio di RCC, ma lo stato del genotipo ha dimostrato di modificare le associazioni tra RCC e fumo di tabacco, esposizione a TCE o pesticidi. Sono necessarie ulteriori indagini per chiarire queste associazioni.16

NAT2, che codifica la N-acetiltransferasi 2 ed è coinvolto nel metabolismo dell’arilammina nel fumo di tabacco, è stato studiato anche in relazione alla RCC., Il rischio correlato al fumo di sviluppare RCC è risultato essere più elevato tra gli individui portatori del genotipo NAT2 acetilatore lento, 129 coerente con le osservazioni nel cancro della vescica,130 ma questo risultato non è stato ancora replicato.

La vitamina D mantiene l’omeostasi del calcio ed è stato indicato per avere un ruolo nell’inibizione della proliferazione e della progressione delle cellule in un certo numero di cancri.131 Geni nella via della vitamina D sono stati studiati in relazione al rischio di RCC, ma i risultati sono incoerenti tra i pochi studi eseguiti.,16 Il gene della via della vitamina D più comunemente esaminato codifica il recettore della vitamina D (VDR), che media l’attività della vitamina D e regola la trascrizione di altri geni coinvolti nella crescita cellulare e nell’immunità.132 Uno studio che ha esaminato otto geni della via della vitamina D ha rilevato un aumento del rischio di RCC associato agli aplotipi varianti di VDR.133 Lo stesso studio ha anche esaminato i geni relativi alla perossidazione lipidica, al controllo della pressione sanguigna e alla crescita cellulare, alla differenziazione e all’apoptosi.,134,135,136 Elevato rischio di RCC è stato associato a due SNP nella regione regolatoria del gene apolipoproteina E, un risultato che è stato replicato in un secondo ampio studio negli Stati Uniti.134 Un elevato rischio di RCC è stato osservato anche con i geni dell’apoptosi CASP1, CASP5, CASP4 e CASP12 e con il gene della pressione arteriosa AGT, ma è necessaria la replicazione per confermare questi risultati (Tabella 5).,135,136

Metodi ad alto throughput vengono utilizzati per la scansione genome-wide di SNP etichettati e alterazioni del numero di copie, e grandi studi collaborativi che coinvolgono un consorzio di studi di caso-controllo e coorte in corso di RCC sono anche in corso. Questi sforzi dovrebbero accelerare la scoperta di variazioni genetiche comuni e chiarire come la loro interazione con le esposizioni ambientali potrebbe influenzare la carcinogenesi renale.