Glucagone-Like Peptide-1
GLP-1, in entrambe le forme molecolari (7-37) e (7-36amide), viene liberato dal proglucagono tramite elaborazione posttranslazionale e secreto dalle cellule endocrine intestinali in modo dipendente dai nutrienti. Sebbene le cellule L enteroendocrine siano distribuite lungo la lunghezza dell’intero tratto gastrointestinale, il maggior numero di cellule L si trova nell’ileo terminale e nel colon prossimale., Il rapido aumento del plasma GLP-1 dopo l’ingestione di cibo ha favorito l’interesse per l’esistenza di un ciclo prossimale-distale, per cui i nutrienti che entrano nel duodeno e nel digiuno prossimale innescano segnali endocrini e/o neurali che attivano la secrezione di GLP-1 dall’intestino tenue distale. Gli studi nei ratti hanno identificato GIP come una componente putativa di tale sistema di segnalazione., I meccanismi di segnalazione specifici utilizzati dai nutrienti per la stimolazione diretta e indiretta della secrezione di GLP-1 negli esseri umani non sono completamente compresi, tuttavia le cellule L esprimono un gran numero di recettori di rilevamento dei nutrienti, consentendo la stimolazione diretta della secrezione delle cellule L.170 La biguanide metformina aumenta rapidamente la secrezione di GLP-1 nei roditori e nell’uomo e sovraregola i recettori delle incretine delle isole attraverso meccanismi che richiedono il recettore alfa attivato dal proliferatore del perossisoma (Ppara).,171 L’ingestione di grasso promuove la secrezione di colecistochinina e GLP-1 negli esseri umani e l’aumento dei livelli plasmatici di GLP-1 è abolito dalla co-somministrazione del recettore della colecistochinina Un antagonista dexloxiglumide.172
La regolazione della bioattività GLP-1 dipende in larga misura dal tasso di degradazione e clearance del GLP-1. Sia GLP-1 che GLP-2 contengono un residuo di alanina in posizione 2, rendendo queste molecole substrati per l’inattivazione enzimatica da dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4)., DPP-4 espresso localmente nell’intestino prossimale ai siti di sintesi GLP-1, fende GLP-1 circolante per produrre GLP-1 (9-37/9-36amide).Sebbene GLP-1 (9-37/9-36amide) mostri una debole affinità di legame per il recettore GLP-1 ed sia teoricamente un antagonista circolante dell’azione GLP-1, l’infusione di GLP-1(9-36amide) ha modesti effetti insulino-indipendenti sulla tolleranza al glucosio e sulla secrezione di insulina nei soggetti umani.,174,175 Tuttavia, una notevole quantità di immunoreattività totale GLP-1 circola come GLP-1 (9-37/9-36amide), e le analisi che non distinguono tra GLP-1 intatto e GLP-1 scisso (9-37/9-36amide) sovrastimeranno le concentrazioni circolanti di GLP-1 bioattivo. Studi più recenti indicano che la somministrazione farmacologica di GLP-1(9-36) o del suo prodotto di scissione GLP-1(28-36) migliora la funzione cardiaca negli studi preclinici176,177 e inibisce la produzione di glucosio epatico nei roditori e nei soggetti umani obesi, possibilmente attraverso azioni mirate ai mitocondri.,
A causa della rapida inattivazione del GLP-1 mediata da DPP–4 e della clearance renale, il t½ del GLP-1 bioattivo intatto circolante è molto breve, generalmente inferiore a 1 minuto. Questi risultati hanno favorito gli sforzi per sviluppare potenti agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1R) a lunga durata d’azione resistenti all’inattivazione mediata da DPP-4. Sono stati sviluppati anche inibitori multipli dell’enzima DPP-4 che riducono il glucosio nei soggetti con diabete di tipo 2.,
GLP-1 controlla l’escursione glicemica postprandiale attraverso la stimolazione della secrezione di insulina glucosio-dipendente e l’inibizione della secrezione di glucagone e dello svuotamento gastrico (Fig. 34-2). Gli agonisti GLP-1R regolano anche la crescita e, in misura minore, lo sviluppo del pancreas endocrino nei roditori.L’attivazione del ricevitore 179 GLP-1 promuove la sopravvivenza delle cellule in cellule β via i livelli aumentati di AMP ciclico, piombo all’attivazione di CREB, all’attività aumentata di IRS-2 e, infine, all’attivazione di Akt., GLP-1 inoltre stimola la secrezione IGF-2, che migliora la sopravvivenza delle cellule e promuove la competenza del glucosio delle cellule β con il ricevitore IGF-1.180 Negli animali giovani, l’attivazione del recettore GLP-1 espande la massa delle cellule β e promuove la resistenza alla lesione delle cellule β, tuttavia queste azioni sono diminuite o assenti nei roditori più anziani. Fisiologicamente, la perdita dell’azione endogena di segnalazione del recettore GLP-1 nei topi Glp1r–/– provoca difetti nella formazione di grandi isole e una maggiore suscettibilità alla lesione apoptotica.,Sebbene vi sia un continuo entusiasmo nell’esplorare l’uso di agonisti GLP-1R in combinazione con l’insulina per il trattamento del diabete di tipo 1, tale uso rimane attualmente sperimentale.
L’inibizione dello svuotamento gastrico rappresenta una parte significativa delle azioni acute di riduzione del glucosio del GLP-1, specialmente nei pazienti con diabete di tipo 1., Sensazioni di aumento della sazietà, nausea e diminuzione dell’appetito sono comuni dopo l’infusione di GLP-1 nei soggetti umani,182 e GLP-1 probabilmente diminuisce l’appetito sia attraverso effetti centrali sui nuclei coinvolti nell’alimentazione che, in misura minore, attraverso effetti periferici sullo svuotamento gastrico. GLP-1 riduce anche la secrezione di chilomicrone intestinale nei roditori e negli esseri umani,183,184 risultati riprodotti nei diabetici umani dopo la somministrazione di agonisti GLP-1R o inibitori DPP-4.,185
GLP-1 esercita le sue azioni attraverso un recettore accoppiato alla proteina G strutturalmente correlato alla superfamiglia del recettore glucagone/secretina.186 GLP-1 trasduce il suo segnale attraverso sia l’AMP ciclico che le vie dipendenti dal calcio. Sebbene sia un potenziale gene del diabete candidato, il recettore GLP-1 (GLP1R) localizzato nell’uomo 6p21 non è stato associato al legame con le famiglie con diabete di tipo 2. Allo stesso modo, non sono state identificate mutazioni GLP1R in individui con diabete, né sono state descritte mutazioni attivanti del GLP1R in soggetti umani.,
L’evidenza dell’importanza del GLP-1 nel controllo del glucosio deriva da studi che utilizzano antagonisti del GLP-1. L ‘infusione di exendin (9-39) nei ratti o nell’ uomo aumenta la glicemia in associazione con una relativa diminuzione dei livelli di insulina.187.188 Allo stesso modo, l’immunoneutralizzazione dell’attività GLP-1 ha aumentato sia le escursioni glicemiche a digiuno che quelle legate ai pasti nei babbuini.189 Inoltre, i topi Glp1r–/– presentano intolleranza al glucosio, con anomalie sia nel digiuno che nella glicemia postprandiale e nei livelli subnormali di insulina stimolata dal glucosio.190
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