C’è un crescente interesse per il ruolo del microbioma umano ha sullo sviluppo di una gamma di malattie croniche non trasmissibili, malattie autoimmuni e infiammatorie condizioni ., È ormai riconosciuto che il microbiota intestinale umano può modulare il sistema immunitario con conseguenze espresse sia all’interno che all’esterno dell’intestino, compresa la prevenzione o la modifica del rischio per una serie di malattie allergiche, autoimmuni, cardiovascolari e metaboliche . Inoltre, è stato dimostrato che il microbiota intestinale commensale modifica la suscettibilità dell’ospite a una serie di infezioni . L’integrazione con probiotici è un approccio utilizzato per modificare intenzionalmente il microbiota intestinale e quindi influenzare i rischi per la salute.,
Malattie allergiche e probiotici
In tutto il mondo, le malattie allergiche sono il più grande gruppo di malattie non trasmissibili (NCD) con una prevalenza crescente sia nel mondo sviluppato che in quello in via di sviluppo . Sono anche il NCD con esordio precoce, i bambini che portano gran parte del peso di queste malattie . La prevalenza dell’eczema atopico è aumentata da due a tre volte negli ultimi tre decenni con il 15-30% dei bambini in tutto il mondo e fino al 40% dei neonati in Nuova Zelanda che hanno eczema entro i 15 mesi di età . Il sessanta per cento dei bambini che sviluppano eczema lo farà entro il primo anno di vita ., Circa la metà dei bambini che sviluppano eczema all’inizio della vita diventano sensibilizzati agli allergeni entro i 2 anni di età .
Esiste già un corpo significativo di ricerca che esamina l’uso di probiotici per prevenire le malattie allergiche. Una meta-analisi di studi randomizzati controllati (RCT) mostra i benefici dell’uso di integratori probiotici durante la gravidanza e la vita infantile precoce per prevenire lo sviluppo di dermatite atopica ; tuttavia, una revisione di Cochrane ha rilevato che il beneficio non è significativo per la dermatite atopica associata all’immunoglobulina E (IgE).,
Una più recente meta-analisi del sottogruppo ha concluso che la supplementazione pre e post-natale è efficace (OR = 0,61, intervallo di confidenza (CI) al 95% 0,52–0,71, p < 0,001) mentre non vi era alcuna evidenza di interventi post-natale-solo essere efficace (OR = 0,95, 95% CI 0,63-1,45, p = 0,82). Le meta-analisi indicano inoltre che entrambi i trattamenti con Lactobacillus da solo o Lactobacillus con Bifidobacterium sembrano essere protettivi (OR = 0,70, 95% IC 0,54–0,89, p = 0,004; OR = 0,62, 95% IC 0,52–0,074, p < 0,001) ., Questo è coerente con il nostro precedente lavoro in un RCT di 474 neonati che hanno mostrato che il Lactobacillus rhamnosus HN001 (HN001) 6×109 cfu/die somministrata giornalmente per le madri da 35 settimane di gestazione, proseguendo fino a 6 mesi post-partum, se l’allattamento al seno e dalla nascita fino a 2 anni il bambino è stato associato con una significativa riduzione del 50% della prevalenza di eczema, all’età di 2 , 4 e 6 anni . Sebbene non sia evidente precocemente, entro 6 anni si è verificata anche una significativa riduzione della sensibilizzazione alla puntura cutanea nel gruppo HN001 (HR = 0,69, IC al 95% 0,48–0,99) .,
Quasi senza eccezione precedenti studi probiotici di malattia allergica con un intervento pre-parto sono iniziati in qualche momento negli ultimi 2 mesi di gravidanza . Nel nostro studio attuale iniziamo l’intervento da 14 a 16 settimane di gestazione e lo continuiamo per tutta la gravidanza e per 6 mesi post-parto durante l’allattamento, il probiotico viene somministrato solo alla madre, non direttamente al bambino., La nostra giustificazione per un intervento probiotico precoce si basa su prove che dimostrano che la produzione fetale di anticorpi IgE avviene prima della fine del primo trimestre e anticorpi IgE specifici per allergeni verso la fine del secondo trimestre . Vi è anche evidenza che l’allergia materna altera la regolazione delle risposte antigene-specifiche durante la gravidanza, con le madri non allergiche che mostrano la regolazione delle loro risposte Th2 (già inferiori) all’allergene specifico dalla metà alla fine della gestazione . Questa down-regolazione era assente nelle madri allergiche., Il supporto epidemiologico per l’importanza dell’intervento all’inizio della gravidanza deriva da uno studio longitudinale che mostra che l’esposizione materna al polline durante il primo trimestre di gravidanza ha aumentato il rischio di sensibilizzazione alimentare nel bambino . La maggior parte degli studi probiotici, utilizzando un intervento di gravidanza tardiva (da 32 a 35 settimane di gestazione), potrebbe quindi aver mancato la finestra critica per influenzare le risposte immunitarie fetali e quindi lo sviluppo successivo della malattia allergica. Questo può spiegare la generale mancanza di effetto dei probiotici sulla sensibilizzazione infantile., L’unico studio, di Huurre et al. , che ha mostrato un effetto protettivo di probiotics su sensibilizzazione nel neonato ha usato un primo intervento di gravidanza e l’effetto è stato limitato a quelli con madri sensibilizzate (OR = 0.34, 95% CI 0.13–0.88). In quello studio, il gruppo di bambini con madri non sensibilizzate aveva un rischio significativamente aumentato di sensibilizzazione, ma questo risultato non è stato riportato nell’articolo.,
Un RCT con un intervento tardivo di gravidanza ha mostrato una riduzione della sensibilizzazione infantile anche tra i bambini con madri allergiche (definita in base alla presenza di malattia non sensibilizzazione atopica). Non c’era alcun effetto tra i bambini di padri allergici, evidenziando l’importanza relativa della madre nell’influenzare lo sviluppo immunitario fetale. Al contrario, due studi probiotici hanno mostrato un aumento dei tassi di sensibilizzazione in tutti i bambini che assumono probiotici, ma nessuno di questi studi ha utilizzato Lactobacillus rhamnosus e uno è intervenuto solo nei neonati ., La conferma del ruolo dei probiotici nello sviluppo della sensibilizzazione atopica in uno studio più ampio con un intervento precoce di gravidanza può consentire di indirizzare un intervento probiotico a coloro che hanno maggiori probabilità di beneficiare, cioè in quelli con sensibilizzazione materna, evitando il possibile aumento del rischio di sensibilizzazione tra quelli senza sensibilizzazione materna., Poiché la sensibilizzazione è associata ad eczema più grave e persistente, un intervento probiotico dall’inizio della gravidanza, se trovato per proteggere contro la sensibilizzazione, può anche ridurre la prevalenza di eczema clinicamente importante.
I precedenti studi di intervento pre e / o post-natale variano anche a seconda di chi ha ricevuto l’intervento probiotico dopo la nascita: madre o bambino o entrambi., Ci sono stati due studi con un intervento solo nelle madri (sia da 36 settimane di gestazione che durante l’allattamento) che hanno entrambi mostrato un effetto sull’eczema a 2 anni che è forte come quello visto quando i probiotici sono stati somministrati anche direttamente al bambino . L’alterazione nei livelli di citochine del latte materno associati a esiti allergici in coloro che ricevono probiotici suggerisce che la modulazione immunitaria può verificarsi anche attraverso questa via , e questo indica che la supplementazione materna post-natale durante l’allattamento può anche essere importante., A differenza di molti dei precedenti studi probiotici, il nostro studio attuale amministra i probiotici direttamente solo alle donne e, se dimostrato efficace, fornisce un intervento più facile da somministrare in quanto non richiede la somministrazione di probiotici ai neonati. Ciò renderebbe l’intervento più facilmente attuabile.
Diabete gestazionale e probiotici
Accompagnando le tendenze mondiali nell’obesità, il tasso di diabete mellito gestazionale (GDM) sta aumentando sia nel mondo sviluppato che in quello in via di sviluppo ., Utilizzando i criteri diagnostici dell’International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group (IADPSG) (glucosio plasmatico a digiuno ≥5,1 mmol/l, o 1 ora dopo 75 g di carico ≥10,0 mmol/l, o 2 ore dopo 75 g di carico ≥8,5 mmol/l), il 18% delle donne in gravidanza negli Stati Uniti sviluppa GDM durante la gravidanza . La GDM è associata a esiti avversi a breve e lungo termine sia per le donne che per i neonati, tra cui ipertensione gestazionale materna, polidramnios, preeclampsia, consegna di neonati di grandi dimensioni per la gestazione, parto strumentale o cesareo e morte materna ., Gli esiti infantili avversi includono parto pretermine, distocia della spalla, macrosomia, difetti congeniti e complicanze neonatali come ipoglicemia, ittero e distress respiratorio . Inoltre, a lungo termine , le donne con GDM sono ad aumentato rischio di sindrome metabolica, diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari. Prole di donne con GDM hanno un aumentato rischio di diabete, obesità e problemi metabolici con evidenza di alterata secrezione di insulina e profili lipidici indipendentemente dal peso del bambino .,
Gli interventi sullo stile di vita per prevenire la GDM in relazione alla dieta, alla perdita di peso e all’esercizio fisico sono spesso infruttuosi ; pertanto la prevenzione primaria della GDM potrebbe fornire sostanziali benefici per la salute multigenerazionale e benefici economici. In uno studio finlandese, tra coloro che ricevono una consulenza dietetica intensiva, l’uso di probiotici (Lactobacillus rhamnosus GG e Bifidobacterium lactis Bb12 1010 cfu/die ciascuno) dal primo trimestre di gravidanza fino alla fine dell’allattamento esclusivo è stato associato a risultati benefici per GDM., Il test diagnostico utilizzato in studio finlandese era una di 75 g di glucosio OGTT con un valore superiore ad uno qualsiasi dei seguenti taglio di punti che viene considerato positivo: valore di glicemia a digiuno ≥a 4,8 mmol/l, o 1 h di glucosio nel sangue ≥10.0 mmol/l o 2 h glicemia ≥8,7 mmol/l. Utilizzando questi criteri, la prevalenza del GDM è stato drasticamente diminuito, il 13% nelle donne dato consigli dietetici plus probiotici rispetto al 36 % in un gruppo dato consigli dietetici e solo il 34 % in un gruppo di controllo senza intervento (p = 0.003)., Gli autori suggeriscono che questo effetto potrebbe essere dovuto ai probiotici che contribuiscono alla regolazione del glucosio durante la gravidanza . In questa stessa popolazione di studio, i probiotici assunti a partire dal primo trimestre sono stati associati alla metà del rischio di adiposità materna, definita come avente una circonferenza della vita ≥80 cm, a 6 mesi dopo il parto (p = 0,03) . Uno studio diverso che ha utilizzato la supplementazione di Lactobacillus rhamnosus GG da 36 settimane di gestazione a 6 mesi postnatali per le madri che allattano o il loro bambino non ha rilevato cambiamenti significativi nel BMI medio aggiustato per il peso alla nascita nella prole a 4 e 10 anni di età ., Uno studio più recente che utilizza un breve intervento probiotico da 24 a 28 settimane di gestazione e diverse specie probiotiche (Lactobacillus salivarius UCC188 109 cfu / die) in donne in gravidanza obese non ha alterato il glucosio a digiuno o altri esiti materni. Questi risultati possono indicare che le specie probiotiche e il ceppo così come la gestazione all’inizio dell’intervento, la durata dell’intervento e la dieta concomitante contribuiscono alla prevenzione della GDM. Il nostro studio attuale esaminerà l’impatto della supplementazione di HN001 dall’inizio della gravidanza senza alterare la dieta di base.,
Disbiosi vaginale e probiotici
Il mantenimento di un microbiota vaginale sano è importante per risultati ottimali della gravidanza. Colonizzazione vaginale coliforme e streptococcica avviene da microbi intestinali ascendenti dal perineo, e una flora vaginale sana contiene una predominanza di organismi del genere Lactobacillus ., I lattobacilli proteggono la vagina dagli organismi patogeni producendo agenti antimicrobici come perossido di idrogeno e batteriocine, competendo per i nutrienti, aderendo alle superfici epiteliali, mantenendo il pH vaginale attraverso la produzione di acido lattico e la modulazione immunitaria . Sia la vaginosi batterica (BV) che la colonizzazione da streptococco di gruppo B (GBS) sono associate a popolazioni di lattobacilli vaginali impoverite e sono associate a esiti negativi della gravidanza.
A livello internazionale la prevalenza di BV è alta, ad esempio il 25% nelle donne in gravidanza negli Stati Uniti ., La BV è associata a parto pretermine, rottura prematura delle membrane, aborto spontaneo e corioamnionite . La nascita prematura predispone il bambino a una serie di altri gravi problemi di salute, tra cui sindrome da distress respiratorio, emorragia intraventricolare, leucomalacia, retinopatia, enterocolite necrotizzante e ospedalizzazione prolungata con i relativi costi per il sistema sanitario . L’ottanta percento delle consegne pretermine deriva dalla rottura prematura delle membrane e dal travaglio pretermine spontaneo . Le infezioni materne sono associate al 30-50% delle fatiche pretermine .,
La terapia antibiotica (metronidazolo) è raccomandata come trattamento per la BV, tuttavia un ampio studio controllato con placebo non ha riscontrato che il metronidazolo riducesse l’insorgenza di parto pretermine o altri esiti perinatali avversi . Tuttavia uno studio di trattamento BV ha dimostrato che una combinazione di Lactobacillus rhamnosus GR-1 somministrato per via orale e Lactobacillus reuteri RC-14 e metronidazolo raddoppiato il tasso di guarigione rispetto al metronidazolo da solo . L’efficacia degli attuali trattamenti antibiotici per la BV è variabile e la recidiva è comune (40% a 3 mesi) ., Inoltre, la resistenza agli antibiotici nei patogeni vaginali è una preoccupazione crescente . L’esplorazione del ruolo dei probiotici nella prevenzione degli esiti avversi correlati alla BV in gravidanza è nella sua infanzia. Una revisione Cochrane dei probiotici per prevenire il parto pretermine ha rilevato una riduzione dell ‘ 81% del rischio di infezione genitale con l’uso di probiotici (RR 0,19; 95% CI 0,08-0,48); tuttavia, non vi erano prove sufficienti per determinare l’effetto sulla nascita pretermine e altre complicanze ., Un’altra revisione dei probiotici nel trattamento e nella prevenzione della BV suggerisce un ruolo per una serie di specie di Lactobacillus nella gestione delle infezioni urogenitali, ma gli studi con risultati tra le donne in gravidanza erano assenti.
GBS è un batterio commensale che si trova nel tratto gastrointestinale e genitourinario del 30% degli adulti sani . La colonizzazione vaginale GBS in tutto il mondo nelle donne in gravidanza varia con tassi compresi tra il 4 e il 36% nei paesi europei e nella maggior parte dei paesi con tassi superiori al 20 % ., Di solito il GBS materno è asintomatico, tuttavia può causare endometrite, corioamnionite e batteriemia nelle donne in gravidanza e può causare nati morti ed è la principale causa di setticemia streptococcica di gruppo B ad esordio precoce e meningite nei neonati . Fino al 50% dei bambini nati da donne colonizzate acquisisce l’infezione e l ‘ 1-2% dei bambini colonizzati si ammala gravemente ., Nonostante i bassi tassi di insorgenza precoce della malattia infantile GBS (1-4 casi / 1000 nati vivi) le conseguenze sono potenzialmente fatali, tra cui sepsi, batteriemia, polmonite e meningite con associati difetti dello sviluppo neurologico a lungo termine . La maggior parte dei paesi utilizza lo screening per rilevare la colonizzazione vaginale di GBS nelle donne in gravidanza a 35-37 settimane. I colonizzati ricevono antibiotici intrapartum per ridurre il rischio di trasmissione verticale al neonato durante la nascita.,
I lattobacilli hanno dimostrato di avere effetti inibitori sulla crescita di GBS in vitro e la conta vaginale dei lattobacilli delle donne in gravidanza è inversamente correlata alla colonizzazione di GBS . Anche se la letteratura popolare supporta l’uso di probiotici nella prevenzione di GBS, c’è stato solo uno studio di fattibilità che esamina un effetto di supplementazione probiotica orale su GBS, e mentre non accecato e non completamente alimentato questo studio ha trovato ridotto GBS colonia conta nei partecipanti che assumono integratori probiotici orali .,
Gli studi, incluso il nostro, hanno dimostrato che i lattobacilli sopravvivono al passaggio attraverso il tratto gastrointestinale, indicando che la consegna orale di lattobacilli è fattibile e potrebbe avere un impatto sulla composizione della flora vaginale. Inoltre, HN001 è stato dimostrato di produrre batteriocine e sembra non avere geni comunemente associati alla resistenza al perossido, quindi prevediamo che la somministrazione orale di questo organismo possa influenzare favorevolmente la flora vaginale.,
Depressione postpartum materna e ansia e probiotici
C’è una letteratura in crescita su come il microbiota intestinale potrebbe influenzare l’ansia, la depressione e la cognizione attraverso l’asse microbiota-intestino-cervello . Gran parte di questo lavoro è stato fatto in studi preclinici su animali mediante manipolazione intenzionale del microbiota intestinale dell’animale (come l’utilizzo di topi senza germi o il trattamento con probiotici, antibiotici o batteri patogeni)., Le revisioni di questi studi dimostrano che alterazioni nei comportamenti ansiosi o depressivi negli animali sono state documentate in risposta alla manipolazione del loro microbiota intestinale . In particolare, uno studio ha dimostrato che l’integrazione probiotica con Lactobacillus rhamnosus ha ridotto i comportamenti ansiosi e depressivi nei topi sani .
È stata proposta una serie di potenziali meccanismi mediante i quali il microbiota intestinale influenza la funzione del sistema nervoso centrale., Questi includono la composizione microbica alterata, l’inattivazione immunitaria, l’attivazione del nervo vagale, il metabolismo del triptofano, la risposta ormonale intestinale e attraverso la produzione di sostanze neuro attive o altri metaboliti .
Esiste un lavoro pubblicato molto limitato che descrive l’umore o i risultati cognitivi degli interventi probiotici negli esseri umani. In uno studio in doppio cieco, controllato randomizzato con placebo; a soggetti sani sono stati somministrati probiotici (Lactobacillus helveticus R0052 e Bifidobacterium longum R0175) o placebo per 30 giorni. Il gruppo probiotico aveva significativamente meno ansia e depressione rispetto ai controlli ., In uno studio simile quei soggetti che inizialmente hanno segnato nel terzo più basso per l’umore depresso hanno mostrato un miglioramento significativo dei sintomi dopo il trattamento probiotico .
Un recente studio fornisce la prima prova diretta che i probiotici alterano l’attività cerebrale negli esseri umani ., L’assunzione giornaliera di una miscela di quattro ceppi probiotici (Bifidobacterium animalas subsp Lactis, Streptococchi termofili, Lactobacillus bulgaricus e Lactococcus lactis subsp Lactis) per più di quattro settimane ridotta attività cerebrale di un’attenzione emotiva attività nelle regioni del cervello che influenza l’elaborazione delle informazioni sensoriali e di emozione. L’attività cerebrale è stata valutata utilizzando la risonanza magnetica funzionale. Non sono state osservate variazioni nei batteri commensali., Gli autori hanno sostenuto che i probiotici potrebbero interagire con il microbiota ospite per alterare la loro attività metabolica con conseguente produzione di metaboliti che influenzano l’attività cerebrale.
La prevalenza della depressione postpartum è variamente stimata in 10-15% e le donne con depressione postpartum sperimentano una serie di sintomi tra cui ansia generale e insoddisfazione per la vita , labilità emotiva, insonnia, confusione, senso di colpa e suicidio ., Inoltre la depressione materna può interferire con le interazioni madre-bambino e influenzare negativamente la traiettoria psicologica e di sviluppo del bambino in un momento di vulnerabilità . Non ci sono stati studi sull’uomo che esaminino se i probiotici somministrati durante la gravidanza e l’allattamento influenzano l’umore. Con i dati che emergono per indicare che gli effetti probiotici possono essere mediati dall’asse intestino-cervello, questo studio offre un’eccellente opportunità per valutare ulteriormente questo valutando la depressione postpartum e l’ansia nella nostra popolazione di studio.,
In sintesi lo studio Probiotics in Pregnancy mira a indagare se l’integrazione materna con HN001 previene l’eczema infantile e la sensibilizzazione atopica di un anno e migliora la salute materna durante la gravidanza riducendo GDM, BV e GBS e nel primo periodo post-natale migliorando l’umore. Il design dello studio ha un intervento materno precoce a 14-16 settimane di gestazione che continua post-natale fino a 6 mesi dopo la nascita, se l’allattamento al seno, che offre l’opportunità unica di studiare questi risultati, che meritano tutti considerazione da soli.
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