Infezioni da Pseudomonas aeruginosa multiresistenti: difficili da trattare, ma speranza all’orizzonte?

Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) è un bacillo aerobico gram-negativo che può essere trovato ovunque nel suolo, nelle piante e nei serbatoi d’acqua ospedalieri, tra cui docce, lavandini e acqua di servizio.,1 Un recente rapporto del National Healthcare Safety Network, che riassume le infezioni associate all’assistenza sanitaria da 4515 ospedali statunitensi da 2011 a 2014, ha riferito di essere il sesto patogeno nosocomiale più comune in generale e il secondo patogeno più comune nella polmonite associata al ventilatore (VAP) negli ospedali statunitensi.2 A livello nazionale, P. aeruginosa è risultato avere resistenza o suscettibilità intermedia ad almeno 1 carbapenema nel 19,3% (4365/22.593) di isolati,resistente ad almeno 1 aminoglicoside nel 9,7% (2631/27. 197) di isolati, resistente a cefepime o ceftazidima in 10.,3% di isolati (2763/26,772) resistenti ad almeno 1 fluorochinolone nel 21,6% (5808/26, 897) di isolati,resistenti alla piperacillina/tazobactam nel 10,0% (2378/23, 662) di isolati e multiresistenti (MDR) nel 14,2% (3871/27,289) se isolati.3

Questo alto livello di resistenza è attribuibile ai molteplici meccanismi di resistenza intrinseca che P. aeruginosa può esprimere, inclusa la produzione di beta-lattamasi, la resistenza mediata dall’efflusso e correlata alla porina e la modifica del sito bersaglio.,4 Questi meccanismi sono spesso presenti in combinazione, causando una vasta gamma di antibiotici per essere reso inefficace contro un dato isolato di P. aeruginosa. La produzione di enzimi beta-lattamasi rappresenta 1 dei meccanismi di resistenza più importanti utilizzati da P. aeruginosa. AmpC beta-lattamasi in P. aeruginosa è una beta-lattamasi cromosomicamente mediata che è naturalmente indotta dalla presenza di alcuni beta-lattamici e inibitori beta-lattamici, conferendo resistenza naturale a penicilline e cefalosporine di livello inferiore.,5 Sebbene l’induzione della beta-lattamasi AmpC conferisca resistenza a un numero di antibiotici beta-lattamici, è l’iper produzione, o “derepressione”, di AmpC attraverso la mutazione cromosomica, che conferisce resistenza a un numero di agenti antipseudomonal, come piperacillina/tazobactam.6

Per P., aeruginosa per acquisire resistenza ad agenti come carbapenemi e cefepime, altri meccanismi di resistenza sono solitamente presenti in combinazione con l’iper produzione di beta-lattamasi AmpC, come la sovraespressione delle pompe di efflusso (carbapenemi), produzione di altre beta-lattamasi o downregulation della produzione di porina (carbapenemi e cefepime).5 Infine, P. aeruginosa può esprimere resistenza agli antibiotici non beta-lattamici attraverso la modifica dell’obiettivo antibiotico. Le 2 classi antibiotiche più importanti suscettibili a questo meccanismo di resistenza sono fluorochinoloni e aminoglicosidi.,4

BUT MA C’È SPERANZA ALL’ORIZZONTE?

Due agenti recentemente approvati offrono un’attività significativa contro le infezioni multiresistenti da P. aeruginosa. Inoltre, 2 agenti nelle prove di fase 2/3 possono espandere ulteriormente l’armamentario. La tabella descrive lo stadio di sviluppo di questi 4 agenti, il meccanismo di maggiore attività di questi agenti contro P. aeruginosa e la potenza in vitro degli agenti. In particolare, 1 agente appena approvato (meropenem-vaborbactam) e diversi agenti in sviluppo (aztreonam-avibactam, finafloxacina, plazomicina) hanno generalmente attività contro P., aeruginosa ma offre poca attività aggiuntiva contro gli isolati MDR. Di seguito discutiamo i dati clinici disponibili per gli agenti recentemente approvati.

RECENTEMENTE APPROVATO AGENTI CON una maggiore ATTIVITÀ CONTRO P. AERUGINOSA

Ceftazidime Avibactam

Studi Clinici

Nel 2015, la FDA ha approvato il ceftazidime avibactam per il trattamento di complicate intra-addominali infezioni (cIAIs) in combinazione con metronidazolo e complicate infezioni del tratto urinario (cute), inclusa la pielonefrite, in pazienti adulti. La dose approvata dalla FDA per entrambe le indicazioni è 2.,5 grammi ogni 8 ore in pazienti con clearance della creatinina superiore a 50 mL / minuto. Negli studi cIAI di fase 3, ceftazidima-avibactam ha dimostrato tassi di guarigione di almeno il 90% sia per le infezioni da P. aeruginosa sensibili alla ceftazidima che per quelle resistenti alla ceftazidima, senza alcuna differenza statisticamente significativa osservata rispetto al braccio con meropenem.7,8

Negli studi cUTIs di fase 3, P. aeruginosa è stato isolato raramente (~5% degli isolati), con tassi di risposta microbiologica per le infezioni da P. aeruginosa simili tra i bracci ceftazidima / avibactam e doripenem.,9 REPRISE è stato uno studio di fase 3 diretto al patogeno che ha arruolato specificamente pazienti con enterobacteriaceae resistenti alla ceftazidima e P. aeruginosa cUTIs e cIAIs.Per cUTIs dovuta a P. aeruginosa, la risposta microbiologica è stata del 79% e del 60% rispettivamente con ceftazidima/avibactam e la migliore terapia disponibile (più comunemente un carbapenema). Due pazienti nello studio avevano cIAIs a causa di P. aeruginosa (1 in ciascun braccio di trattamento); entrambi avevano una risposta microbiologica favorevole. REPROVE è stato uno studio di fase 3 recentemente completato che ha confrontato ceftazidima / avibactam con meropenem per la polmonite nosocomiale.,11 Il secondo patogeno Gram-negativo più comune era P. aeruginosa, isolato da circa il 30% dei pazienti. Ceftazidima / avibactam ha dimostrato la non inferiorità a meropenem per l’endpoint primario di cura clinica in tutti i pazienti (l’analisi per patogeno non è ancora disponibile).

Esperienza per MDR P. aeruginosa

Una serie di casi ha descritto il successo del trattamento di 2 pazienti con infezioni da P. aeruginosa estremamente resistenti ai farmaci (XDR) utilizzando la combinazione di ceftazidima / avibactam e colistina. Il primo paziente aveva XDR P., batteriemia aeruginosa con emboli settici ai polmoni. Il secondo paziente aveva sinusite XDR P. aeruginosa e meningite. Entrambi i pazienti sono stati precedentemente trattati con meropenem in associazione con colistina, senza miglioramento clinico, prima di iniziare il trattamento con ceftazidima/avibactam a 2,5 g/8 h più colistina a 2 MU/8 h. Entrambi i pazienti hanno dimostrato una risoluzione clinica e radiologica con ceftazidima/avibactam.,12

Ceftolozane-Tazobactam

Studi clinici

Ceftolozane-tazobactam è stato approvato dalla FDA nel 2014, poco prima che ceftazidime-avibactam fosse approvato per le stesse indicazioni. La dose approvata dalla FDA per entrambe le indicazioni è di 1,5 g/8 ore nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 50 mL / minuto. Nello studio di fase 3 ASPECT-cIAI, ceftolozano / tazobactam più metronidazolo ha dimostrato non inferiorità a meropenem nell’endpoint primario della velocità di guarigione clinica alla visita test of cure; per le infezioni dovute a P., aeruginosa nello specifico, i tassi di guarigione clinica sono stati del 100% con ceftolozano/tazobactam e del 93,1% con meropenem.13 Nello studio di fase 3 ASPECT-cUTI, ceftolozano / tazobactam è stato studiato contro la levofloxacina; nelle infezioni dovute a P. aeruginosa in particolare, l’eradicazione microbiologica è stata più elevata con ceftolozano / tazobactam (85,7%) rispetto alla levofloxacina (58,3%), anche se non è stato possibile trarre conclusioni statistiche sulla base del piccolo campione.,14 È in corso uno studio di fase 3 per la polmonite nosocomiale (NCT02070757), in cui ceftolozano/tazobactam sarà studiato ad una dose più alta di 3 g/8 h e i pazienti nel braccio di confronto riceveranno meropenem.

Esperienza per MDR P. aeruginosa

L’esperienza clinica con ceftolozano / tazobactam per MDR P. aeruginosa è stata descritta in diversi casi serie e studi retrospettivi, principalmente con polmonite. In una revisione retrospettiva di 21 pazienti trattati con ceftolozano / tazobactam per le infezioni da MDR P. aeruginosa (86% con polmonite), il tasso di successo clinico è stato del 71%., L’emergenza di resistenza a ceftolozano / tazobactam è stata trovata in 3 pazienti e si è verificata appena 8 giorni dopo la terapia.15 In una revisione retrospettiva di 12 pazienti con infezioni da MDR P. aeruginosa, la terapia di salvataggio con ceftolozano / tazobactam ha portato all’eradicazione microbiologica entro 30 giorni nell ‘ 83% dei pazienti. Tuttavia, 2 di questi pazienti hanno successivamente sviluppato P. aeruginosa resistente a ceftolozano / tazobactam, 1 dei quali ha manifestato recidiva clinica.,16 In un’altra serie di casi di 3 pazienti, ceftolozano / tazobactam è stato usato con successo nel trattamento di VAP associato all’assistenza sanitaria e secondario a MDR P. aeruginosa. Tutti i pazienti erano stati precedentemente trattati con meropenem o ciprofloxacina e tutti gli isolati erano sensibili a ceftolozano/tazobactam con una concentrazione inibitoria minima (MIC) pari o inferiore a 1 mcg/mL. Ceftolozano/tazobactam è stato somministrato a 3 g / 8 h e tutti e 3 i pazienti sono stati curati con eradicazione microbiologica.,Sebbene i dati siano più limitati, ceftolozano / tazobactam è stato utilizzato anche nel trattamento delle infezioni del sangue18,19, infezioni della pelle e dei tessuti morbidi20,21, osteomielite22, pseudoanerysm micotica 23, un’infezione del dispositivo di assistenza ventricolare sinistro24 e un’esacerbazione polmonare della fibrosi cistica (alla dose di 3 g/8 h) dovuta a MDR P. aeruginosa.l ‘ ATTIVITÀ COMPARATIVA DI CEFTAZIDIMA / AVIBACTAM E CEFTOLOZONE/TAZOBACTAM

Ceftolozano/tazobactam sembra avere una maggiore attività in vitro nei confronti di P., aeruginosa rispetto a quella di ceftazidima / avibactam, in particolare contro ceppi con resistenza a meropenem. Sono stati pubblicati due studi che confrontano l’attività di questi agenti contro P. aeruginosa resistente ai meropenemi.Entrambi gli studi hanno riportato distribuzioni MIC che dimostrano un’attività più potente con ceftolozano / tazobactam rispetto a ceftazidima / avibactam. Una percentuale più elevata di isolati presentava MIC di ceftazidima/avibactam al breakpoint di suscettibilità (8 mg/L) rispetto a MIC di ceftolozano/tazobactam., In contrasto con i grandi studi di sorveglianza, che riportano tassi di suscettibilità superiori all ‘ 85% per entrambi gli agenti, tassi di suscettibilità molto più bassi sono stati descritti in una valutazione di isolati di pazienti P. aeruginosa resistenti ai beta-lattamici provenienti da ospedali della zona di Los Angeles.Come previsto, una percentuale maggiore era suscettibile a ceftolozano / tazobactam rispetto a ceftazidima / avibactam, ma i tassi di suscettibilità erano più modesti di quanto riportato in precedenza (72,5% vs 61,8%)., Questi risultati evidenziano l’importanza di utilizzare i dati di suscettibilità locale per guidare il processo decisionale, poiché i tassi di suscettibilità possono variare notevolmente a seconda dei modelli di resistenza locale. Da notare che solo il 9% degli isolati resistenti a ceftazidima/avibactam era suscettibile a ceftazidima/avibactam, mentre il 36% degli isolati resistenti a ceftazidima/avibactam era suscettibile a ceftolozano/tazobactam, suggerendo ancora una volta che ceftolozano/tazobactam potrebbe avere una maggiore utilità come opzione di trattamento di ultima linea contro MDR P. aeruginosa.,

Sembra esserci un modesto vantaggio di potenza e una maggiore esperienza clinica con ceftolozano/tazobactam per MDR P. aeruginosa rispetto a ceftazidima / avibactam. Tuttavia, di particolare preoccupazione sono i molteplici casi riportati di comparsa di resistenza a ceftolozano/tazobactam. Se questo sia o meno un problema con ceftazidima/avibactam è in gran parte sconosciuto data la scarsità di dati per il suo uso nelle infezioni da MDR P. aeruginosa. La possibilità di sviluppo di resistenza deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano recidiva o scarsa risposta alla terapia.,

Nota: Questa è una versione modificata di un documento in arrivo nelle attuali relazioni sulle malattie infettive.

Joshua Garcia è un assistente professore nel Dipartimento di Farmacia Pratica presso Marshall B. Ketchum University College of Pharmacy. Ha ricevuto un PharmD dall’Università delle Scienze—Philadelphia College of Pharmacy e ha completato entrambi gli anni di formazione post-laurea (PGY-1 & PGY-2-Malattie infettive) presso l’Università della California San Francisco (UCSF). È un membro attivo di SIDP.

Dott., Gruenberg è un assistente professore di Farmacia clinica presso la University of California San Francisco (UCSF) School of Pharmacy. Ha ricevuto un PharmD da UCSF e ha completato la formazione post-laurea presso il Northwestern Memorial Hospital (PGY-1) e UCSF (PGY-2-Infectious Diseases/Education). Lei è un membro attivo di SIDP.

Lynn Nguyen sta attualmente completando il suo corso di specializzazione PGY-2 in malattie infettive presso il centro medico dell’Università della California San Francisco (UCSF)., Ha conseguito un PharmD presso l’Università del Texas a Austin College of Pharmacy e completato la formazione di residenza PGY-1 presso il Veterans Affairs San Diego Healthcare System. Lei è un membro attivo di SIDP.

Dr. MacDougall è un professore di farmacia clinica presso l’Università della California San Francisco (UCSF) Scuola di Farmacia e farmacista clinico in malattie infettive farmacoterapia presso UCSF Medical Center., Ha ricevuto un PharmD da UCSF e ha ricevuto una formazione post-laurea presso la Duke University (PGY-1), UCSF (PGY-2 – Infectious Diseases) e la Virginia Commonwealth University (ID fellowship). È un membro attivo di SIDP.

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