Ipodontia non sindromica
L’ipodontia non sindromica è di gran lunga la forma più comune di assenza congenita dei denti e può coinvolgere un numero variabile di denti. È più comunemente visto nella dentatura secondaria, ma nei rari casi di denti primari mancanti che si verificano, c’è spesso una forte tendenza verso un’ulteriore assenza di denti nei denti secondari., L’anodontia (OMIM #206780) rappresenta la forma più grave di ipodontia non sindromica, ma è estremamente rara in assenza di malattia genetica di accompagnamento,20 mentre l’oligodontia (OMIM #604625) è osservata solo a un livello di circa lo 0,25% all’interno delle popolazioni europee.21,22 Il tipo di ipodontia incisivo-premolare più localizzato colpisce solo uno o pochi denti (OMIM #106600), ma si verifica più comunemente in circa l ‘ 8% della popolazione.7 All’interno di queste entità cliniche, alcuni denti non riescono a svilupparsi più spesso di altri., I terzi molari sono il dente più comunemente assente nella dentatura, con almeno uno assente in qualsiasi cosa fino al 20-30% della popolazione. Questo è seguito negli europei dal secondo premolare mandibolare, incisivo laterale mascellare e premolari (circa 2%) e l’incisivo centrale mandibolare (0,2%).23 L’assenza di denti canini, primi molari e secondi molari è estremamente rara nell’ipodontia;24 se questi denti mancano, di solito si osserva in associazione a forme gravi di oligodontia sindromica.,
Geni candidati
Se i geni sono così importanti nel controllo dello sviluppo dei denti, cosa sappiamo dei potenziali candidati all’interno del genoma umano? Come per molti aspetti dello sviluppo dei mammiferi, il topo è diventato uno dei principali organismi modello per lo studio di questi processi embrionali e una serie di geni, che codificano membri di numerose famiglie proteiche, sono espressi durante lo sviluppo del dente del topo.1,3,25 La delezione mirata in molti di questi geni all’interno dei topi knockout può interrompere la formazione dei denti., Questi dati hanno fornito un punto di riferimento nella ricerca di geni candidati che possono svolgere un ruolo nell’eziologia delle forme umane di ipodontia.26 In particolare, due geni che codificano i membri delle famiglie dei fattori di trascrizione hanno attirato notevole attenzione a causa del loro ruolo nello sviluppo dei denti murini.,
Msx1 (segmento muscolare homeobox) è un membro di una distinta sottofamiglia di geni homeobox, che si esprime in regioni spazialmente ristrette della testa durante lo sviluppo precoce, localizzandosi a regioni di condensazione del tessuto connettivo embrionale o ectomesenchima nel dente germ27, 28 (Fig. 2). Inoltre, l’analisi di topi privi di un gene Msx1 funzionale rivela che tutti gli arresti di sviluppo del dente allo stadio del germoglio.29 Questi risultati dimostrano che nel topo, almeno, Msx1 è essenziale per la normale odontogenesi., Pax9 codifica un membro di un’altra famiglia della proteina di fattore di trascrizione, caratterizzata dalla presenza di un dominio accoppiato-scatola DNA-legante. Nell’embrione di topo, Pax9 è anche espresso nel compartimento mesenchimale prospettico dei denti in via di sviluppo30 (Fig. 2) ed è essenziale durante le fasi successive dello sviluppo del dente; i topi con mutazioni mirate in Pax9 mostrano anche l’arresto del dente allo stadio del germoglio.31 Questi due geni sono quindi candidati eccellenti per le forme umane di ipodontia e sono stati oggetto di un intenso esame all’interno dei pedigree umani affetti da perdita dei denti non sindromica.,
Nella fase di sviluppo dentale sia Pax9 che Msx1 sono espressi nella fase di sviluppo componente ectomesenchimale del germe del dente, della papilla dentale e del follicolo., Questi corrispondenti domini di espressione sono coerenti con prove biochimiche di interazione tra le due proteine nei paesi in via di dente
MSX1
Coerente con il mouse fenotipo, mutazioni umane MSX1 gene sono stati associati con poliposi oligodontia12,32 e di alcune forme sindromiche ipodonzia;33,34 tuttavia, le associazioni e le più comuni incisivo-premolare forma di familiare ipodonzia sono meno comuni.,7,35 La relazione tra MSX1 e ipodontia incisivo-premolare familiare è stata originariamente studiata in cinque famiglie finlandesi, con un totale di individui affetti da 20; ma non è stato identificato alcun legame.7 Tuttavia, questi risultati non hanno escluso che un difetto in MSX1 sia associato ad altre forme di ipodontia e l’analisi di una famiglia affetta da oligodontia ha identificato un locus causale sul cromosoma 4p in cui risiede il gene MSX1.L’analisi di sequenza 12 ha dimostrato una mutazione missense all’interno di una regione critica della proteina MSX1 in tutti i membri della famiglia colpiti., Questa proteina è stata successivamente trovata inattiva in vivo e l’aploinsufficienza ha concluso di essere la probabile causa del fenotipo.36 Una mutazione frameshift in MSX1 è stata identificata in una famiglia che dimostra ipodontia non sindromica con assenza di tutti i secondi premolari e incisivi centrali mandibolari.37 Ulteriori studi hanno anche dimostrato un ruolo per MSX1 nell’eziologia di alcune forme di ipodontia sindromica., Una famiglia olandese che mostra le varie combinazioni di labbro leporino, palatoschisi e dente agenesia sono stati identificati con una mutazione di assurdità nell’esone 133 e un ulteriore mutazione nonsense ha dimostrato di essere responsabile per Witkop, sindrome di (OMIM #189500), una forma autosomica dominante di displasia ectodermica che coinvolgono chiodo displasia e un numero variabile di congenitamente mancanti permanente e/o denti primari.,34
PAX9
Un numero di mutazioni38,39,40,41,42,43 e polimorfismi nella regione del promotore a monte 44 del gene umano PAX9 sono stati identificati in associazione con forme variabili di oligodontia, che colpiscono in particolare la dentatura molare. Una famiglia che mostra ipodontia della maggior parte dei molari permanenti e l’assenza variabile di secondi premolari e incisivi mandibolari sono stati originariamente identificati con una singola inserzione di base che ha prodotto una mutazione frame-shift e la terminazione prematura della proteina PAX9.,38 Significativamente, questa mutazione altera la sequenza aminoacidica all’interno della regione altamente conservata (scatola accoppiata) del gene, producendo il legame ridotto del DNA della proteina mutante.45 Tuttavia, un’altra mutazione insertional frame-shift al di fuori di questa regione può anche produrre ipodontia.40 Ulteriori mutazioni a singola coppia di basi in PAX9 sono state identificate in associazione con ipodontia molare, tra cui nonsense39 e missense;41 oltre a un grande inserimento di 288 coppie di basi.,41 È interessante notare che, mentre lo sviluppo dei denti molari sembra essere particolarmente sensibile alle alterazioni della funzione PAX9, una mutazione PAX9 è stata associata anche a una forma non familiare di oligodontia che colpisce i terzi molari, i premolari e alcuni denti incisivi.42 L’aploinsufficienza di PAX9 sembra essere la causa sottostante dell’ipodontia in questi pedigree colpiti, una scoperta rafforzata dall’identificazione di un raro padre e figlia affette da ipodontia molare primaria e permanente completa con una cancellazione di una copia del loro gene PAX9.46
MSX1 e PAX9?,
Oltre all’analisi mutazionale e all’identificazione dei geni candidati, i biologi stanno ora tentando di comprendere alcune delle interazioni molecolari alla base del fallimento dello sviluppo dei denti. Ora ci sono prove che suggeriscono che PAX9 e MSX1 interagiscono durante l’odontogenesi sia a livello genico che proteico. Indizi di questa relazione sono presenti nei topi; espressione di questi geni co-localizzare nel dente in via di sviluppo (Fig., 2), l’odontogenesi si arresta allo stadio del germoglio in entrambi i knockout del muro29, 31 e questo fenotipo è anche accompagnato da una marcata riduzione dell’espressione del gene che codifica la proteina morfogenetica ossea 4 (Bmp4) in entrambe le linee del topo. Bmp4 codifica una molecola di segnalazione con un ruolo chiave durante la transizione del germe del dente dalla gemma alla fase del cappuccio.28,47 La prova iniziale di un’interazione nell’uomo proviene da uno studio epidemiologico genetico48 e da allora è stata confermata da analisi biochimiche; la Pax9 dei mammiferi è in grado di formare un’associazione fisica con Msx1.,49 Questa interazione assume la forma di un complesso proteico eterodimerico, che migliora la capacità di Pax9 di attivare sia l’espressione genica Msx1 che Bmp4 durante lo sviluppo del dente. È importante sottolineare che la simulazione di una mutazione nota di Pax9 ha anche dimostrato di non avere la capacità di attivare la trascrizione di questi geni bersaglio, anche se si verifica ancora un’interazione fisica con Msx1.49
AXIN2
L’identificazione di una famiglia finlandese di quattro generazioni affetta da oligodontia autosomica dominante ha recentemente fornito una visione piuttosto inaspettata della genetica della perdita ereditaria dei denti., All’interno di questa famiglia, 11 membri sono stati identificati come privi di almeno otto denti permanenti e piuttosto sorprendentemente, ulteriori indagini su questo pedigree hanno suggerito che tra questi individui affetti da oligodontia, era presente anche un rischio significativo di sviluppare neoplasia colorettale.L’analisi di 50 Linkage di questo pedigree ha identificato una regione candidata sul cromosoma 17, che conteneva circa 80 geni, tra cui un gene chiamato AXIN2 (Axis inhibition protein-2)., AXIN2 è stato selezionato come un forte gene candidato per questa condizione per diversi motivi: la sua posizione all’interno di questa particolare regione cromosomica, un’associazione precedentemente identificata con carcinoma colorettale e il fatto che AXIN2 è anche un noto regolatore della via di segnalazione Wnt. La famiglia Wnt di proteine secrete fa parte di una grande famiglia di molecole di segnalazione che hanno un ruolo ad ampio raggio durante lo sviluppo embrionale e dimostrano un’espressione limitata a livello regionale nel dente.,51 La soppressione della trasduzione del segnale Wnt nei topi mutanti o la sovraespressione negli espianti mascellari di tipo selvaggio possono inibire lo sviluppo dei denti.52,53 Fondamentalmente, quando è stata effettuata un’ulteriore analisi della sequenza, tutti i membri della famiglia colpiti all’interno di questo pedigree hanno avuto una transizione nucleotidica all’interno dell’esone 7 di AXIN2, che ha prodotto una mutazione senza senso e una terminazione prematura della proteina codificata.50 Da allora sono stati identificati diversi nuovi polimorfismi o varianti di AXIN2 che, quando presenti, comportano anche un aumentato rischio di agenesia dentale per l’individuo.54
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