La neuropatia autonomica è curabile

Indipendentemente da ciò che viene chiamata la condizione e, contrariamente alla comune percezione errata, la disfunzione autonomica è curabile. Tuttavia, prima viene rilevata la disfunzione autonomica, maggiore è il numero di opzioni terapeutiche (vedere Tabella 1). Pertanto, DAN o disfunzione autonomica avanzata possono essere più difficili da trattare. In altre parole, è più facile correggere precocementedifunzione autonomica di stadio rispetto al danno neuropatico autonomo in stadio avanzato.,
Indipendentemente da ciò che viene chiamata la condizione, e contrariamente alla comune percezione errata, la disfunzione autonomica è curabile. Tuttavia, prima viene rilevata la disfunzione autonomica, maggiore è il numero di opzioni terapeutiche (vedere Tabella 1). Pertanto, DAN o disfunzione autonomica avanzata possono essere più difficili da trattare. In altre parole, è più facile correggere precocementedifunzione autonomica di stadio rispetto al danno neuropatico autonomo in stadio avanzato.

La funzione principale del sistema nervoso autonomo (ANS) è di mantenere l’omeostasi, indipendentemente dalle condizioni., I due rami principali dell’ANS, il parasimpatico e il simpatico, possono regolare dinamicamente il loro input per mantenere l’omeostasi e l’apparente normalità anche a fronte della funzione degradata dell’organo finale. Spesso questi aggiustamenti di ANS provocano uno squilibrio autonomo e iniziano a influenzare altri sistemi all’interno del corpo, incluso il sistema cardiovascolare. Questa è, in parte, la base per la costellazione di sintomi noti per degradare la qualità della vita in molte malattie croniche., Dal momento in cui i sintomi presenti a causa di disfunzione o fallimento dell’organo finale, l’ANS è stato sbilanciato per molto più tempo. Sfortunatamente, i primi segni di disfunzione autonomica spesso non sono riconosciuti a causa di due motivi principali. Innanzitutto, l’attuale comprensione degli effetti dell’ANS e della sua interazione con altri sistemi fisiologici è incompleta. In secondo luogo, uno strumento clinico affidabile per misurare e monitorare l’ANS non esisteva fino a poco tempo fa, quando la capacità di misurare entrambi i rami ANS simultaneamente e indipendentemente è stata sviluppata commercialmente (ANSAR Medical Technologies, Inc.,, Philadelphia, PA).1,2 Prima di ciò, la neuropatia autonomica poteva essere diagnosticata clinicamente (ipotensione ortostatica, gastroparesi, Shy – Drager, POTS, ecc.) solo in una fase avanzata con sintomi drammatici. In questa fase, di solito è troppo tardi per qualsiasi cosa, ma il trattamento dei sintomi. Con misure simultanee e indipendenti di entrambi i rami ANS, questi pazienti possono essere identificati anche quando sono ancora asintomatici, o leggermente sintomatici, una situazione abbastanza comune di solito accompagnata da affaticamento, sensazione di testa leggera, palpitazioni, ipertensione intrattabile, ecc., L’intervento terapeutico sembra migliorare i risultati rallentando o arrestando il declino autonomo e la progressione della malattia associata.

La storia del monitoraggio ANS non invasivo nella pratica clinica è confusa. Tradizionalmente, è stato basato solo su misure di variabilità della frequenza cardiaca (HRV). Le misure di HRV, come definite nell’articolo degli standard di circolazione del 1996, 3 sono misure miste o incomplete dei parasimpatici e dei simpatetici., Questo non è sorprendente, poiché l’HRV di per sé, indipendentemente da quanto sia sezionato, non è che una misura indipendente di un sistema (l’ANS) che contiene due componenti: il parasimpatico e il simpatetico. Da un punto di vista matematico, una misura è insufficiente per caratterizzare completamente un sistema a due componenti. Se una misura cambia, è impossibile determinare quale componente è cambiato senza fare ipotesi o senza ulteriori informazioni. Ciò ha comportato un tasso di accettazione clinica molto basso per questo metodo. Tranne in casi estremi, HRV da solo non fornisce ulteriori informazioni., L’uso di HRV da solo indica semplicemente l’ovvio: che l’ANS del paziente sta funzionando.

Ricercatori del Massachusetts Institute of Technology (MIT) hanno stabilito che una misura dell’attività respiratoria che può essere convenientemente acquisita nella clinica (ad esempio pletismografia di impedenza) è una seconda misura appropriata da utilizzare in combinazione con HRV. Ora abbiamo le due misure necessarie per caratterizzare appieno un sistema bicomponente. Di conseguenza, i simpatetici e i parasimpatici possono essere misurati sia indipendentemente che simultaneamente., Con queste due misure a loro disposizione, i medici sono in grado di individualizzare il trattamento in base alla fisiologia del paziente. Ancora più importante, i medici possono ora misurare direttamente e oggettivamente le risposte dei pazienti alla terapia.,

Per facilitare questa intuizione, medico di leadership, tra cui l’American Diabetes Association (ADA),4 l’Associazione Americana del Cuore,5 Accademia Americana di Neurologia,6 l’Accademia Americana dei Medici di Famiglia,7 la Juvenile Diabetes Research Foundation International,5 e gli Istituti Nazionali di Health5 hanno pubblicato le raccomandazioni per autonomica test come parte dello standard di cura per le malattie croniche., La neuropatia autonomica è un noto fattore di rischio per l’aumento della morbilità e della mortalità; inoltre, la malattia cronica può portare alla neuropatia autonomica. È anche ben riconosciuto che la disfunzione autonomica precede la neuropatia autonomica, ma è asintomatica. La malattia cronica dovrebbe quindi indicare la necessità di testare i parasimpatici e i simpatetici. Inoltre, le malattie croniche, incluso il diabete, possono portare a sintomi che interrompono la qualità della vita per l’adulto medio (ad esempio disturbi gastrointestinali, disfunzione GU, difficoltà di sonno e ortostasi)., Se solo il diabete ha portato a un’interruzione della qualità della vita, l’argomento potrebbe essere fatto che era la malattia; tuttavia, poiché molte malattie coinvolgono questi sintomi, l’argomento deve essere fatto per alcune condizioni di base. Poiché entrambi i rami ANS sono significativamente coinvolti in tutte queste funzioni, quando queste funzioni vengono compromesse è logico che la disfunzione autonomica faccia parte della patologia. Con la capacità di differenziare l’attività parasimpatica dall’attività simpatica e la capacità di differenziare entrambi dai sintomi dell’organo finale, sono disponibili ulteriori informazioni sui pazienti., In definitiva, si può rispondere alle seguenti domande:

• Il paziente risponde alla terapia in modo tale da limitare adeguatamente le risposte allo stress (simpatico) e quindi limitare la morbilità (cioè mantenere o migliorare la qualità della vita)?
• Il cuore del paziente è sufficientemente protetto da limitare la mortalità (cioè mantenere la longevità)?
• Che cos’è la fisiopatologia autonomica? e
• Qual è la migliore scelta di terapia per il singolo paziente?,

Abbiamo la capacità di misurare i parasimpatici e i simpatetici in modo indipendente e simultaneo, nonché la capacità di determinare chi testare. La domanda rimane: come trattiamo i pazienti identificati? La terapia ANS di base è semplice. Ci sono quattro squilibri autonomici e otto classi di farmaci per la terapia (vedi Tabella 1). I quattro squilibri autonomici sono alta attività parasimpatica, bassa attività parasimpatica, alta attività simpatica e bassa attività simpatica.,

La scelta di un’opzione terapeutica specifica dipende dalla storia medica specifica del paziente. Ad esempio, nel caso di un’attività simpatica troppo scarsa in piedi (che indica una possibile ortostasi), la terapia con vasopressori (agonisti alfaadrenergici) sarebbe controindicata in presenza di ipertensione supina o pressione alta. In generale, la prima raccomandazione sarebbe una corretta idratazione quotidiana e una ridotta assunzione di bevande contenenti caffeina, zucchero e alcol. Una seconda considerazione sarebbe una valutazione del dosaggio dei diuretici attuali., Una terza considerazione sarebbe l’intervento meccanico (ad esempio calze a compressione o contro-pulsazione). Una quarta opzione potrebbe essere l’espansione del volume. Infine, un vasopressore potrebbe anche essere considerato (in assenza di ipertensione supina o pressione alta), o altrimenti piridostigmina bromuro (Mestinon, Valeant Pharmaceuticals), un agonista colinergico (vedere Tabella 1). Un esempio comune nel monitoraggio ANS è l’uso di un antagonista adrenergico beta-1 o di un beta-bloccante., Con l’uso di misure simultanee indipendenti di attività parasimpatica e simpatica, i medici hanno scoperto che nei pazienti con malattia cronica esiste una correlazione clinica tra sintomi e attività parasimpatica in eccesso durante le sfide simpatiche come la manovra di Valsalva o un test di cambiamento posturale. Ciò è particolarmente vero tra i pazienti con livelli di zucchero nel sangue, pressione sanguigna o livelli ormonali difficili da controllare., Questi sono in genere pazienti con sintomi di eccesso parasimpatico, tra cui bassa energia, affaticamento, sintomi simili alla depressione e difficoltà di sonno, e con sintomi di eccesso simpatico, tra cui alta frequenza cardiaca, ipertensione, ansia o insufficienze parasimpatiche (ad esempio gastroparesi). Questa combinazione di eccesso parasimpatico e simpatico indica che l’ANS ‘altalena’ come insegnato nella scuola di medicina è rotto: entrambe le estremità sono alte., I medici hanno anche scoperto che la combinazione alfa/beta-bloccante Carvedilol™ tratta questa condizione e può sia ridurre l’eccesso simpatico con il componente beta che ridurre indirettamente l’eccesso parasimpatico con l’azione centrale del componente alfa. Si ritiene che il componente alfa, in presenza di disfunzione autonomica o neuropatia autonomica, non agisca più come agente post-gangliare, ma piuttosto come agente pre-gangliare, esercitando un effetto parasimpatico indiretto., In breve, Carvedilolo ha dimostrato di trattare la neuropatia autonomica (historydependent), rendendo così l’agente benefico per i pazienti con diabete e altre malattie croniche.

Quando i pazienti devono essere sottoposti a test e con quale frequenza?
Il test autonomo dovrebbe iniziare quando viene diagnosticata una malattia cronica, perché quando un paziente presenta una malattia cronica l’ANS è già disfunzionale., Ad esempio, nel caso del diabete di tipo 2, il test è raccomandato dall’ADA al momento della diagnosi perché la malattia è nota per essere stata presente per molti anni senza la conoscenza del paziente. Medicare rimborserà due test all’anno per garantire la diagnosi precoce di ulteriori patologie autonomiche. Poiché l’ANS sembra richiedere da due a tre mesi per adattarsi completamente alla nuova terapia, a seconda dell’età del paziente e dello stato dell’ANS, i test di follow-up al marchio di tre mesi sono ragionevoli (e rimborsati) per garantire una risposta adeguata del paziente ai cambiamenti della terapia., Come illustra il caso di studio riassunto nella Figura 2, CAN è curabile. Un esempio di ANS a riposo di un paziente normale è presentato nella trama centrale superiore. La trama presenta attività parasimpatica (o vagale) sull’ordinata e attività simpatica sull’ascissa. L’area grigia indica l’area normale definita dalla normale attività parasimpatica e simpatica. La linea spezzata diagonale indica un perfetto equilibrio ANS (rapporto di attività simpatico-parasimpatico di 1:1). ANS equilibrio è anche conosciuto come ‘ equilibrio simpaticovagal.,”Questi dati sono ottenuti dal segmento di riposo (basale) di un test di funzionalità autonomica standard che analizza sia l’HRV che l’attività respiratoria (derivata utilizzando la pletismografia di impedenza) per calcolare l’attività parasimpatica e simpatica. Le due trame inferiori nel caso illustrato provengono da un maschio di 63 anni mal controllato con diabete di tipo 2 e nessun beta-bloccante o agente antipertensivo a bordo. Alla prima presentazione, la sua frequenza cardiaca a riposo era 83bpm e la sua pressione sanguigna era 143/87mmHg., Come mostra la trama in basso a sinistra, l’ANS del paziente era fuori equilibrio con l’attività parasimpatica molto bassa e la normale attività simpatica. Un’attività parasimpatica molto bassa suggerisce una protezione parasimpatica insufficiente per ridurre al minimo il rischio di morte cardiaca improvvisa. Il livello 0. 1bpm2 sull’ordinata è associato a una soglia di alto rischio di morte cardiaca improvvisa secondo il Framingham Heart Study. A questo paziente è stato successivamente prescritto Carvediololo 6,25 mg due volte al giorno. I risultati di follow-up di tre mesi sono presentati nella trama in basso a destra., La frequenza cardiaca a riposo del paziente è 84bpm e la sua pressione sanguigna è 137 / 75mmHg. Sebbene si presenti ancora con disfunzione autonomica (controllo autonomo impoverito o DAN), i suoi risultati ANS non sono più nella regione ad alto rischio. I suoi simpatetici sono ridotti, rilasciando i suoi parasimpatici. Il paziente quindi non ha più CAN, e infatti i suoi livelli autonomici a riposo indicano che il suo equilibrio simpaticovagale è basso. È possibile che la dose iniziale di Carvedilolo fosse troppo alta. Dato che il paziente non è intollerante all’esercizio fisico, non è stato apportato alcun cambiamento nella terapia., L’equilibrio simpaticovagale basso-normale (nell’intervallo 0,4–1,0), un indicatore di più attività parasimpatica, è raccomandato dalla letteratura cardiologica a causa della sua associazione con ridotta morbilità e mortalità.1,2 L’equilibrio simpaticovagale può ora essere titolato sulla base del monitoraggio ANS (analisi di HRV con attività respiratoria, secondo l’approccio MIT).

Ci sono dati sostanziali da pazienti diabetici che assumono Carvedilolo che supportano i risultati di questo caso di studio., Con misure quantitative non invasive, indipendenti, simultanee dell’attività parasimpatica e simpatica, può essere rilevato, identificato in precedenza, trattato in modo specifico sulla base della fisiologia individuale del paziente e monitorato. Ciò si traduce in risultati migliori, una migliore qualità della vita e longevità preservata attraverso una riduzione della morbilità e della mortalità.