La sindrome da iper IgE

La sindrome da iper IgE (HIES) è una rara malattia da immunodeficienza primaria caratterizzata da eczema, ascessi cutanei stafilococcici ricorrenti, infezioni polmonari ricorrenti, eosinofilia (un elevato numero di eosinofili nel sangue) e alti livelli sierici di IgE. La maggior parte dei casi di HIES sono sporadici, ma sono stati riportati alcuni casi familiari di HIES, con modalità di ereditarietà autosomica dominante (AD) o autosomica recessiva (AR).,

Definizione della sindrome Iper IgE

HIES è una rara immunodeficienza primaria caratterizzata da eczema ricorrente, ascessi cutanei, infezioni polmonari, eosinofilia e alti livelli sierici di IgE. Sono state descritte due forme di HIES, tra cui una forma autosomica dominante (AD, o tipo 1) e una autosomica recessiva (AR, o tipo 2). Queste due forme condividono caratteristiche cliniche e di laboratorio sovrapposte tra cui eczema, infezioni ricorrenti, ascessi cutanei, alto livello di IgE e aumento del numero di eosinofili., Tuttavia, mostrano anche manifestazioni cliniche distinte, corsi e risultati.

Storia della sindrome da iper IgE

HIES è stata descritta per la prima volta come ” Sindrome del lavoro– da Davis e colleghi nel 1966, in due ragazze con molti episodi di polmonite, eruzioni cutanee simili a eczemi e bolle cutanee ricorrenti notevoli per la loro mancanza di calore circostante, arrossamento o tenerezza (i cosiddetti “ascessi freddi”). Nel 1972, la sindrome fu perfezionata e chiarita da Buckley e colleghi che notarono problemi infettivi simili in due ragazzi che avevano anche un aspetto facciale distintivo e livelli di IgE estremamente elevati., A seguito di questo rapporto, IgE elevato è stato trovato nelle due ragazze dal rapporto iniziale, mostrando che la sindrome di lavoro e la sindrome di Buckley rappresentato la stessa condizione. Nel 2007, una mutazione eterozigote nel gene che codifica per il fattore di trascrizione STAT3 è stata trovata alla base della maggior parte dei casi di AD (tipo 1)-HIES. Nel 2009 mutazioni e delezioni nel gene DOCK8 sono state trovate alla base della maggior parte dei casi con AR (tipo 2)-HIES.,

Presentazione Clinica di Iper IgE Sindrome

AD-HIES, associato a mutazioni eterozigoti del fattore di trascrizione STAT3, è la forma più comune di HIES in USA comunemente si presenta con le infezioni respiratorie e la pelle risultati neonati compresi rash, eczema, ricorrenti ascessi della pelle e dell’orecchio, del seno e infezioni polmonari con conseguente formazione di lesioni cavitarie nei polmoni (pneumatoceles)., Altri risultati frequenti di carenza di STAT3 includono candidosi mucocutanea (fungo candida sulle mucose e / o sulla pelle), che si manifesta tipicamente come mughetto, candidosi vaginale o infezione da unghie da candida (onicomicosi). Ulteriori scoperte includono tessuto connettivo e anomalie scheletriche come un tipico aspetto facciale caratteristico dei pazienti con questa sindrome, iper-estensibilità delle loro articolazioni, denti primari trattenuti e fratture ossee ricorrenti secondarie a traumi anche minimi.,

Gli AR-HIES con carenza di DOCK8 sono particolarmente comuni nelle aree del mondo con alti tassi di consanguineità (matrimoni misti tra parenti stretti), dove la sua presenza può superare quella degli AD-HIES. AR-HIES si presenta allo stesso modo con eczema, ascessi cutanei, infezioni respiratorie ricorrenti, candidosi e altre infezioni fungine. Tuttavia, i pazienti con AR-HIES si distinguono da quelli con AD-HIES per l’insorgenza di infezioni virali gravi e ricorrenti causate da agenti patogeni come l’Herpes simplex, l’Herpes zoster e il Mollusco contagioso., Sono anche suscettibili a manifestazioni allergiche e autoimmuni, tra cui allergia alimentare, anemia emolitica (dovuta alla distruzione dei globuli rossi da parte degli anticorpi) e vasculite (infiammazione all’interno dei vasi sanguigni). I pazienti con AR-HIE hanno anche un’alta frequenza di complicanze neurologiche, tra cui encefalite (infiammazione cerebrale) e lesioni cerebrali vascolari. I meccanismi di queste complicanze possono includere infezioni virali del sistema nervoso centrale e autoimmunità. Infine, a differenza delle loro controparti AD-HIES, quelli con AR-HIES non manifestano tessuto connettivo o anomalie scheletriche.,

Pelle affetta da sindrome iper IgE

Un rash o un eczema appena nato è spesso la prima manifestazione di AD-HIES. Le eruzioni pustolose e simili all’eczema di solito iniziano entro il primo mese di vita, interessando prima il viso e il cuoio capelluto. Gli ascessi cutanei sono una scoperta classica in questo disturbo, causata da una particolare suscettibilità alle infezioni da Staphylococcus aureus. Il grado di sintomi infiammatori, come tenerezza e calore, spesso è abbastanza variabile. Il termine ‘ascessi freddi ” viene applicato a quelle lesioni che mancano di segni esterni di infiammazione nonostante la presenza di pus., L’insorgenza e la gravità di questi ascessi è sostanzialmentediminuito con la terapia profilattica con antibiotici contro lo Staphylococcus aureus.
I pazienti con deficit di DOCK8 hanno anche gravi eruzioni cutanee simili all’eczema, che iniziano presto nella vita, anche se non necessariamente nel periodo neonatale. Soffrono anche di ascessi cutanei ricorrenti, solitamente associati all’infezione da Staphylococcus aureus. Gravi infezioni virali cutanee ricorrenti o persistenti con Herpes simplex, Herpes zoster e Mollusco contagioso possono anche essere caratteristiche della carenza di DOCK8., Queste infezioni possono essere persistenti e sono spesso difficili da trattare.

Infezioni della pelle e delle unghie con candida sono comuni sia ad-e AR-HIES.

Polmoni affetti da sindrome da Iper IgE

Le polmoniti batteriche ricorrenti si riscontrano spesso in pazienti con AD-HIE. Le polmoniti iniziano tipicamente nell’infanzia e gli isolati batterici più frequenti sono lo Staphylococcus aureus, lo Streptococcus pneumoniae e l’Haemophilus influenzae. Anche le infezioni polmonari fungine, specialmente con Aspergillus fumigatus, sono comuni., Simile al verificarsi di ascessi cutanei freddi, queste polmoniti possono presentarsi con meno sintomi di quanto ci si aspetterebbe in una persona con immunità intatta. Questa relativa mancanza di sintomi e il successivo ritardo nella presentazione clinica possono contribuire alla malattia avanzata e a danni tissutali significativi prima dell’identificazione e dell’inizio di una terapia appropriata. Tuttavia, la gravità del danno tissutale polmonare e la conseguente comparsa di malattia polmonare cronica sono più elevati nei pazienti con AD-HIES rispetto a quelli con AR-HIES., La distruzione del tessuto indotta dall’infezione in individui con AD-HIES può dare origine alla formazione di pneumatocele (grandi cavità nel polmone), che è una caratteristica distintiva di AD-HIES con mutazioni STAT3.

Le infezioni polmonari ricorrenti con batteri sia gram-positivi che negativi sono comuni nei pazienti con AR-HIE con deficit di DOCK8 e possono anche portare a malattie polmonari croniche con danni alle vie aeree (bronchiectasie) e ai tessuti polmonari.,

Tessuti scheletrici e connettivi affetti da sindrome iper IgE

Il coinvolgimento sia dei tessuti connettivi che scheletrici è una caratteristica importante degli AD-HIES con mutazioni STAT3. Un aspetto facciale asimmetrico con fronte e mento prominenti, occhi infossati, naso largo, pelle facciale ispessita e un palato ad arco alto sono tipici di questa malattia. Queste caratteristiche si evolvono durante l’infanzia e diventano più consolidate dall’adolescenza. I pazienti con AD-HIES mostrano iperestensibilità delle articolazioni., Spesso soffrono di fratture ossee da traumi apparentemente insignificanti e la densità ossea può essere ridotta. La scoliosi è comune e tipicamente emerge durante l’adolescenza o più tardi nella vita. Le ossa del cranio fuse (craniosinostosi) e le costole o le vertebre extra o anormalmente formate si trovano anche più spesso nei pazienti con AD-HIES che nella popolazione generale. Nessuna di queste anomalie scheletriche è stata osservata nei pazienti con deficit di DOCK8.

I denti affetti da sindrome iper IgE

Anomalie che interessano la dentizione sono un’altra caratteristica comune di AD-HIES con mutazioni STAT3., La conservazione dei denti primari (o del bambino) anche dopo che i denti permanenti hanno eruttato è una constatazione coerente. Il riassorbimento ridotto delle radici dei denti primari porta alla mancata perdita dei denti primari, che a sua volta impedisce l’eruzione appropriata dei denti permanenti. Questa anomalia si rivela sulle viste panoramiche a raggi X come doppie file di denti primari trattenuti sovrapposti a quelli permanenti. L’estrazione chirurgica dei denti primari trattenuti è necessaria per una dentatura sana in questo disturbo. I bambini che hanno avuto i loro denti primari conservati estratti hanno avuto normale eruzione dei loro denti permanenti., A differenza dei pazienti con AD-HIES, quelli con AR-HIES a causa di pazienti con deficit di DOCK8 non manifestano anomalie nella loro dentatura.

Altri risultati clinici della sindrome da iper IgE

Ascessi tissutali profondi sono comunemente riscontrati in pazienti con AD-HIES, più frequentemente causati da infezioni da stafilococco.

Sia i pazienti affetti da AD che da AR – HIES sono a maggior rischio di tumori maligni, in particolare i linfomi. Altri tumori descritti nella carenza di STAT3 includono leucemia e tumori della vulva, del fegato e del polmone., I pazienti con deficit di DOCK8 sono suscettibili al carcinoma a cellule squamose indotto dal virus del papilloma e ai linfomi. Le malattie autoimmuni inoltre sono state associate con entrambi i tipi di HIES, ma è veduta il più spesso nella carenza di DOCK8.

I pazienti con deficit di DOCK8 hanno una malattia neurologica più sintomatica rispetto a quelli con deficit di STAT3. Le manifestazioni neurologiche possono variare da un coinvolgimento limitato come la paralisi facciale a manifestazioni più gravi come l’emiplegia (un lato del corpo paralizzato) e l’encefalite., Le cause delle complicanze neurologiche non sono chiare, ma possono essere responsabili agenti fungini, virali e vasculite. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale è responsabile di un numero significativo di decessi in questo disturbo.

I risultati di laboratorio della sindrome da iper IgE

Sia la carenza di STAT3 che di DOCK8 influenzano il sistema immunitario e portano ad anomalie immunologiche. Aumento delle concentrazioni sieriche di IgE e numero di eosinofili sono presenti in entrambe le forme della malattia., La conta totale dei globuli bianchi è tipicamente elevata nei pazienti con mutazioni AD-HIES e STAT3, ma potrebbe non aumentare in modo appropriato durante l’infezione acuta. Neutropenia (basso numero di globuli bianchi nel sangue chiamati neutrofili) è stata riportata, ma non è comune. Le IgG, le IgA e le IgM sieriche sono tipicamente normali, sebbene alcuni individui con AD-HIES presentino carenze in uno o più di questi sottotipi di immunoglobuline.,

I pazienti con deficit di AR-HIES e DOCK8 presentano tipicamente un numero di eosinofili molto elevato nel sangue periferico a fronte di un numero di cellule T gravemente basso. Manifestano Iow livelli sierici di IgM e non riescono a sostenere risposte anticorpali specifiche dopo la vaccinazione.

Diagnosi della sindrome da iper IgE

La diagnosi di HIES può essere effettuata sulla base di una combinazione di risultati clinici e di laboratorio per entrambi i tipi di HIES. Un livello elevato di IgE sieriche è una scoperta praticamente universale in questi pazienti., Tuttavia, non è sufficiente da solo per fare la diagnosi come i pazienti con altre condizioni come grave eczema possono presentare livelli di IgE nella gamma HIES. Alcune caratteristiche, come la formazione di pneumatocele nel contesto di altri risultati di HIES, sono fortemente favorevoli alla diagnosi di HIES di tipo 1.

Un sistema di punteggio HIES è stato precedentemente sviluppato presso il National Institutes of Health (NIH) che può aiutare con la diagnosi di tipo 1 HIES., In questo sistema, i pazienti vengono valutati per l’esistenza e la gravità delle seguenti caratteristiche cliniche e di laboratorio: neonato, rash, eczema, pelle, ascessi, ricorrenti infezioni respiratorie, polmonite, polmone modifiche (cavità), candidosi, altre gravi infezioni, infezioni fatali, facies caratteristica, aumentato nasale larghezza, alta palato, mantenuto dentizione primaria, iperestensibilità congiunta, le fratture con traumi minori, scoliosi, linea mediana anomalie anatomiche, il linfoma, il siero elevato livello di IgE ed eosinofilia., Il punteggio è correlato con la gravità della malattia (punteggi da 0 a 15 inalterati, da 16 a 39 possibilmente colpiti, da 40 a 59 probabilmente colpiti e 60 o più definitivamente colpiti). Il sistema di punteggio è uno strumento particolarmente utile per la diagnosi di AD-HIES, ma meno per gli AR-HIES. La diagnosi definitiva può essere stabilita con l’analisi genetica dei geni STAT3 e/o DOCK8.

La diminuzione delle concentrazioni sieriche di IgM e la conta delle cellule T nel sangue periferico sono importanti risultati di laboratorio della carenza di DOCK8., La proteina DOCK8 assente nelle cellule del sangue si incontra in più del 95% dei pazienti con deficit di DOCK8 e come tale può essere utile nel confermare la diagnosi in pazienti sospetti ma non nell’escluderla se l’espressione della proteina DOCK8 è normale. La diagnosi in questi ultimi individui dovrebbe essere stabilita con metodi di sequenziamento del DNA.

Ereditarietà della sindrome iper IgE

HIES autosomica dominante (con mutazioni STAT3) – AD-HIES si verifica sia nei maschi che nelle femmine di tutti i gruppi etnici con frequenza apparentemente uguale., Nelle famiglie con più di una persona affetta, la trasmissione della malattia è coerente con l’ereditarietà autosomica dominante. Nella maggior parte dei pazienti, la malattia si verifica sporadicamente. Le mutazioni STAT3 causano la maggior parte, se non tutti, i casi di HIES autosomica dominante. L’analisi mutazionale del gene STAT3 consentirebbe la diagnosi definitiva e la consulenza genetica.

Autosomica recessiva HIES (carenza di DOCK8) – La maggior parte, ma non tutti, dei pazienti con AR-HIES provengono da famiglie consanguinee., Le delezioni e le mutazioni nel gene DOCK8 sul cromosoma 9 rappresentano la maggior parte dei casi, sebbene alcuni pazienti con AR-HIE abbiano un gene DOCK8 normale. L’analisi mutazionale del gene DOCK8 è importante per la diagnosi e la consulenza genetica.

Trattamento della sindrome da iper IgE

La terapia di HIES rimane ampiamente di supporto. La profilassi antibiotica con trimetoprim-sulfomethoxasole è frequentemente usata come profilassi contro le infezioni respiratorie ricorrenti. Il trattamento per queste infezioni, quando si verificano, deve essere iniziato prontamente., Dato che i pazienti con HIES soffrono di eczema significativo e infezioni della pelle e che la pelle compromessa offre un portale di ingresso agli agenti patogeni per causare infezioni profonde, la cura della pelle e il trattamento immediato delle infezioni della pelle è una componente importante della gestione HIES. Quando l’eczema è grave, le creme idratanti topiche e l’uso limitato di steroidi topici possono aiutare a raggiungere la guarigione. I trattamenti antisettici della pelle riducono notevolmente il carico batterico nella pelle senza portare alla comparsa di batteri resistenti agli antibiotici.,

Gli ascessi cutanei possono richiedere incisione e drenaggio, ma possono essere in gran parte prevenuti con antibiotici orali profilattici. Il ruolo degli antibiotici profilattici non è stato rigorosamente studiato, ma vi è un consenso generale a favore dell’uso di antibiotici contro lo Staphylococcus aureus in entrambi i gruppi HIES. Il polmone e altri ascessi profondi del tessuto possono richiedere il drenaggio o la resezione. A seguito della risoluzione delle polmoniti acute, cisti polmonari o cavità formano luoghi per la colonizzazione con Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus e altre specie fungine., Queste infezioni super possono essere un aspetto difficile di HIES. Le potenziali strategie di gestione includono il trattamento continuo con farmaci antifungini e / o antibiotici aerosolizzati.

La candidosi delle unghie, della bocca o della vagina in HIES raramente si diffonde ai tessuti più profondi e risponde bene agli antifungini orali. Sebbene l’uso eccessivo di antibiotici e antimicotici sia scoraggiato in generale con pazienti “normali” a causa delle preoccupazioni sulla selezione di organismi resistenti, il sottoutilizzo di antibiotici nei pazienti HIES lascia questo gruppo a rischio di infezioni debilitanti e pericolose.,

Una caratteristica notevole di HIES è quanto bene i pazienti possono sentirsi (e apparire) quando hanno un’infezione. Ad esempio, anche con evidenza di un’infezione significativa all’esame fisico e alla conferma a raggi X della polmonite, un paziente HIES può negare di sentirsi male e potrebbe non vedere la necessità di test diagnostici invasivi o terapia prolungata. Inoltre, i medici che non hanno familiarità con HIES sono riluttanti a credere che i pazienti che non appaiono molto malati e appaiono più o meno come al solito possano davvero essere piuttosto malati.,

La scarsa risposta anticorpale alla vaccinazione sia in AD – che in AR-HIE sostiene l’uso della terapia sostitutiva con immunoglobuline in questi pazienti. Il ruolo dell’interferone-gamma, del fattore stimolante le colonie granulocitarie o di altri modulatori immunitari nelle HIES non è tuttavia dimostrato. Il trapianto di midollo osseo è curativo per le PAZIENTI con deficit di DOCK8 ed è raccomandato data la gravità della malattia e il rischio per tutta la vita di sviluppare complicanze fatali, incluse infezioni, autoimmunità e neoplasie maligne., Al contrario, i pazienti con AD-HIES generalmente fanno bene con la terapia intensiva e le cure di supporto e il trapianto di midollo osseo non è raccomandato per quegli individui.

Aspettative per i pazienti con sindrome da iper IgE

I pazienti con entrambi i tipi di HIES richiedono una costante vigilanza per quanto riguarda le infezioni e lo sviluppo di malattie polmonari croniche. Con la diagnosi precoce e il trattamento delle infezioni, la maggior parte dei pazienti con AD-HIES fa abbastanza bene. La natura più grave delle infezioni dovrebbe indurre a considerare precocemente il trapianto di midollo osseo, che è curativo., La consulenza genetica è consigliata per le famiglie con bambini HIES ed è particolarmente importante per quelle famiglie in cui è coinvolta la consanguineità.

Estratto dal paziente IDF& Manuale di famiglia per le malattie da immunodeficienza primaria QUINTA EDIZIONE. Diritto d’autore 2013 da Immune Deficiency Foundation, Stati Uniti d’America. Questa pagina contiene informazioni mediche generali che non possono essere applicate in modo sicuro a qualsiasi singolo caso. La conoscenza e la pratica medica possono cambiare rapidamente. Pertanto, questa pagina non deve essere utilizzata come sostituto per la consulenza medica professionale.