Astratto
Obiettivo. Quando si verifica una discrepanza patologica tra citologia di alto grado su Papanicolaou (Pap) striscio e istologia di basso grado sulla biopsia cervicale, la procedura escisionale elettrochirurgica ad anello (LEEP) è un’alternativa di gestione. Il nostro obiettivo era determinare se il tempo dal Pap iniziale di HGSIL al LEEP influenzasse il grado patologico del campione di LEEP. Studio di progettazione., Abbiamo eseguito uno studio caso-controllo retrospettivo che identifica i lepri eseguiti per discrepanza su un periodo di 10 anni (1997-2007). 121 soggetti sono stati separati in due gruppi basati sulla patologia LEEP ( 1 e CIN 2,3) e confrontati utilizzando . Risultato. Dei 121 esemplari di LEEP, 67 (55,4%) avevano CIN 2,3. CIN 2,3 è stato scoperto più spesso quando LEEP è stato eseguito entro 3 mesi dal Pap test di HGSIL rispetto a dopo 5 mesi (55,2% rispetto a 16,4%). Conclusione., Le donne sottoposte a LEEP per discrepanza > 5 mesi dal loro HGSIL Pap hanno dimostrato una tendenza verso meno CIN 2,3 sulla patologia LEEP.
1. Introduzione
Le donne con strisci di Papanicolaou (Pap) di alto grado hanno un rischio del 43% -66% di avere neoplasia intraepiteliale da moderata a alta (CIN 2 o CIN 3) alla successiva biopsia e un rischio del 2% di avere un cancro invasivo . Tuttavia, quando si verificano discrepanze tra citologia Pap test e istologia biopsia cervicale, questo può causare un dilemma clinico., Definiamo discrepanza come pazienti con Pap test di lesione intraepiteliale squamosa di alto grado (HGSIL) seguito da biopsie cervicali con neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) 1 o meno. In caso di discrepanza, l’American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) ha precedentemente favorito una procedura escissionale per la diagnosi in pazienti non gravidi quando nessuna lesione o CIN1 è identificata con colposcopia soddisfacente . Mentre sviluppiamo una migliore comprensione dell’infezione da HPV, del suo decorso clinico e della prognosi, sempre più persone stanno prendendo in considerazione una gestione conservativa., Le più recenti linee guida ASCCP del 2006 includevano la possibilità di ripetere Pap test e colposcopia ogni 6 mesi per 1 anno in donne di età superiore ai 20 anni con discrepanza e raccomandavano questo percorso di monitoraggio conservativo nella popolazione adolescente .
Nei pazienti nonadolescenti, una procedura escisionale elettrochirurgica ad anello (LEEP) è un’opzione di gestione ragionevole per discrepanza, in quanto vi è la preoccupazione che la lesione di alto grado trovata sul Pap test sia stata mancata sulla biopsia colposcopicamente diretta., Tuttavia, sappiamo che ben il 35% delle donne con HGSIL regredirà spontaneamente, rendendo inutile la procedura di escissione . I dati che valutano il tempo dalla citologia iniziale di HGSIL al LEEP, poichè impatta la probabilità di trovare la patologia significativa nell’esemplare di LEEP, non sono stati ben caratterizzati. Il nostro obiettivo era quello di determinare se il tempo da iniziale HGSIL Pap a LEEP, quando fatto per discrepanza, influenza il grado patologico di CIN nel campione LEEP., Abbiamo ipotizzato che, come l’intervallo di tempo tra il Pap HGSIL iniziale e successivo LEEP per discrepanza aumentato, la probabilità di trovare CIN 2-3 nel campione LEEP diminuirebbe.
2. Materiali e metodi
Questo è stato uno studio caso-controllo retrospettivo di tutte le procedure LEEP fatto per discrepanza presso l’Università di Washington Medical Center e Harborview Medical Center di Seattle, Washington. Abbiamo identificato potenziali casi eseguendo una ricerca nel database delle patologie per identificare tutti i campioni di LEEP tra il 1 gennaio 1997 e il 31 agosto 2007., Da notare, le cliniche di displasia in questi due centri medici fungono da centri di riferimento per le donne con diagnosi di citologia anormale presso le cliniche locali. Pertanto, non tutti i Pap test iniziali provenivano da questi due centri medici. Nelle due cliniche di displasia, una forma di colposcopia standardizzata viene utilizzata per registrare l’impressione e i risultati della colposcopia, ma il Pap test non viene ripetuto di routine, né abbiamo una storia completa di precedenti Pap test. Sulla base dei risultati colposcopici, le biopsie sono state eseguite a discrezione del medico curante.,
Per determinare quali LEMBi sono stati fatti per discrepanza, abbiamo collegato tutti i lembi con i rispettivi precedenti Pap test, rapporto colposcopia, e il risultato della biopsia cervicale. Abbiamo incluso tutte le donne, 18-49 anni, che hanno avuto discrepanza patologica come definito da HGSIL Pap test e una successiva colposcopia con biopsie cervicali di CIN 1 o meno. Abbiamo escluso coloro che avevano un esame colposcopia insoddisfacente, precedente procedura escissionale, e curettage endocervicale positivo e coloro che erano in gravidanza o sieropositivi.,
Una volta identificati i casi discrepanti, abbiamo eseguito una revisione del grafico e utilizzato uno strumento di raccolta dati standardizzato per raccogliere informazioni demografiche generali e fattori di rischio associati alla progressione della neoplasia cervicale (fumo, numero di partner, età di coitarche, storia di infezioni trasmesse sessualmente e metodo di controllo delle nascite). In questa forma abbiamo anche documentato i risultati citologici e istologici del Pap test, biopsia cervicale, e la procedura LEEP, e registrato il periodo di tempo tra il Pap test e il LEEP.,
Un calcolo di potenza è stato basato sul presupposto che, nei LEEP fatti per discrepanza, la prevalenza di CIN 2 o 3 trovati nel campione LEEP sarà maggiore quando il LEEP è stato eseguito più vicino al tempo del Pap HGSIL. Abbiamo diviso gli intervalli di tempo da Pap test a LEEP in tre intervalli: meno di tre mesi, tra tre e cinque mesi e più di cinque mesi., Poiché si trattava di uno studio retrospettivo, abbiamo utilizzato i nostri dati di prevalenza 55% di CIN 2,3 in campioni di LEEP quando l’intervallo di tempo dal Pap test al LEEP è inferiore a 3 mesi e 16% quando l’intervallo è maggiore di cinque mesi. Da questo, la dimensione del campione calcolata è stata di 23 donne per dare l ‘ 80% di potenza e per rilevare questa differenza nel risultato patologico, dimostrando che lo studio è stato opportunamente alimentato per testare la nostra ipotesi.
In base alla loro istologia del LEEP, i soggetti sono stati separati in due gruppi: CIN 1 o meno e CIN 2,3., Il gruppo” CIN 1 o meno ” includeva normale, cervicite e CIN 1. Il gruppo” CIN 2,3 ” comprendeva CIN 2 e CIN 3. Abbiamo scelto questi due gruppi in base all’applicazione clinica, poiché questa è la divisione generale che determina la gestione del trattamento. L’analisi statistica è stata eseguita con SPSS v. 16. Le differenze tra i due gruppi sono stati esaminati utilizzando Studente-test e . Le regressioni logistiche univariate e multivariate sono state utilizzate per calcolare i rapporti di probabilità e gli intervalli di confidenza del 95% per l’associazione tra il tempo trascorso da HGSIL e il grado istologico di LEEP.,
Questo studio è stato approvato dall’International Review Board presso l’Università di Washington, numero di applicazione IRB 07-8885-E / A 01.
3. Risultati
Dei 1.356 pazienti sottoposti a un LEEP durante questo periodo di tempo, 157 sono stati eseguiti per discrepanza. Di questi, 36 donne sono state escluse: 24 avevano colposcopia insoddisfacente, sei avevano curettings endocervicali positivi per neoplasia, quattro erano sieropositivi, e due erano più vecchio di 49. I 121 pazienti rimanenti sono stati divisi in due gruppi in base al grado patologico di CIN nel loro campione di LEEP (CIN 1 o CIN 2,3)., Come dimostrato dalla Tabella 1, i due gruppi erano simili per quanto riguarda età, etnia, parità, uso del tabacco, coitarche, numero di partner e storia di infezioni trasmesse sessualmente. C’è stata una differenza nell’uso del metodo di controllo delle nascite, probabilmente a causa del numero di utenti di Depo-Provera nel gruppo CIN 2,3.
Dei 121 pazienti che hanno subito un LEEP per discrepanza, 67 pazienti (55,4%) avevano CIN 2,3 sul loro campione di patologia LEEP e 54 (44,6%) avevano CIN 1 o meno. Abbiamo esaminato l’intervallo di tempo dal Pap test iniziale HGSIL alla procedura LEEP nel gruppo CIN 2,3., Dei 67 che avevano CIN 2,3 in istologia LEEP, 37 (55,2%) avevano il LEEP entro tre mesi dal Pap iniziale contro 11 (16,4%) che avevano il LEEP maggiore di cinque mesi dopo il Pap test (Figura 1). Sebbene non vi fosse alcuna differenza significativa nell’intervallo di tempo tra i gruppi, il coefficiente di correlazione di Pearson, una misura della tendenza lineare, era 0,15 (). Anche se non statisticamente significativo, questo suggerisce una tendenza verso una diminuzione della prevalenza di CIN 2,3 nel campione LEEP come il tempo da HGSIL Pap test aumentato., Per esplorare ulteriormente questo, è stata eseguita una regressione logistica univariata per testare l’andamento dell’istologia LEEP nel tempo utilizzando CIN 2,3 come risultato (Tabella 2). In questa regressione con l’aumentare dell’intervallo di tempo, la probabilità di CIN 2,3 è diminuita, sebbene l’effetto non abbia raggiunto la significatività statistica.
i Soggetti sono stati divisi in due gruppi da loro LEEP istologia (CIN 1 o CIN 2,3), e abbiamo esaminato l’intervallo di tempo dalla loro HGSIL Pap loro LEEP., Le barre blu indicano quei soggetti che avevano il loro LEEP fatto meno di 3 mesi dal Pap HGSIL. Le barre rosse sono quelle che hanno avuto il loro LEEP 3-5 mesi dal Pap HGSIL. Le barre verdi sono quelli che hanno avuto il loro LEEP dopo 5 mesi di HGSIL Pap.
Sebbene non fosse il nostro intento iniziale esaminare l’effetto del metodo di controllo delle nascite sul grado istologico dei campioni di LEEP, c’era una differenza significativa nell’uso di Depo-Provera tra donne con CIN di basso grado e moderato o alto grado (3,8% in CIN 1 contro 15,2% in CIN 2,3)., Abbiamo quindi eseguito una regressione multivariata utilizzando le covariate dell’intervallo di tempo e il metodo di controllo delle nascite per analizzare l’effetto del metodo di controllo delle nascite sulla displasia (Tabella 3). Il metodo di controllo delle nascite è stato diviso in tre gruppi: utenti non ormonali (nessun metodo, legatura delle tube, metodi di barriera e IUD di rame), metodi combinati di estrogeni e progesterone (pillole contraccettive orali, NuvaRing, patch) e solo metodi di progesterone (Depo-Provera). Gli utenti di Depo-Provera avevano maggiori probabilità di avere CIN 2,3 nel loro campione di LEEP (O 7.59, ).,
A causa di questa relazione significativa, abbiamo eseguito la regressione multivariata nel gruppo CIN 2,3 che controlla il metodo contraccettivo. Dopo aver controllato per la variabile di controllo delle nascite, abbiamo dimostrato una tendenza verso un minor numero di risultati CIN 2,3 LEEP quando la procedura è stata eseguita più di cinque mesi dal Pap HGSIL, una tendenza che si è avvicinata ma non ha raggiunto il significato (O 0.39,).
4. Discussione
Questo studio è stato avviato prima delle Linee guida di consenso ASCCP del 2006, che sono state rilasciate nell’ottobre 2007., Le nuove modifiche annunciate nelle linee guida includevano quelle che dirigono la gestione della citologia anormale negli adolescenti di 20 anni e più giovani. Per gli adolescenti nella situazione discrepante, si raccomanda ora di osservarli e monitorarli con pap test e esami di colposcopia ogni 6 mesi per 24 mesi . La gestione conservativa in questo gruppo è stata favorita, poiché sappiamo che la maggior parte delle infezioni da HPV si eliminerà senza trattamento entro due anni e avrà un significato clinico di lunga data trascurabile ., Inoltre, sebbene generalmente ben tollerato, i lepri non sono privi di complicazioni, compresi i rischi per future gravidanze come parto prematuro, rottura prematura delle membrane e basso peso alla nascita . Non abbiamo esaminato gli adolescenti separatamente in questo studio in quanto vi erano solo 14 soggetti che erano 20 anni o più giovani al momento del loro LEEP. Tuttavia, i nostri risultati suggeriscono che l’approccio cauto nel trattamento degli adolescenti che l’ASCCP sta ora consigliando non è dannoso.,
Il ruolo dell’estradiolo esogeno e del progesterone nello sviluppo del cancro cervicale è stato ampiamente discusso. Non ci sono ancora dati sufficienti sul fatto che le pillole contraccettive orali siano associate allo sviluppo del cancro cervicale nelle donne infette da HPV . Thomas et al. ha mostrato un aumento del rischio di carcinoma CIN 3 ma non invasivo negli utenti di Depo-Provera, un rischio che aumentava con la durata dell’uso ., Molti hanno esaminato la presenza immunoistochimica di estrogeni e progesterone recettori all’interno della cervice e confrontato la composizione dei recettori nella cervice normale con quelli che contengono neoplasia . Konishi et al. hanno suggerito che l’infezione da HPV può aumentare l’espressione del recettore del progesterone che si trova nelle cellule squamose cervicali neoplastiche . Progesterone è stato ipotizzato di essere un modulatore del sistema immunitario . In questo modo, l’esposizione a Depo-Provera può diminuire la clearance dell’infezione da HPV., Tuttavia, l’uso del controllo delle nascite ormonale non era al centro di questo studio e, di conseguenza, questo studio non era alimentato per esaminare questa associazione. Tuttavia, questa è una scoperta intrigante che potrebbe meritare ulteriori indagini.
Una limitazione del nostro studio è che i centri medici dell’Università di Washington e Harborview sono centri di riferimento per la neoplasia cervicale. Poiché molti pazienti vengono inviati da fornitori esterni al sistema, i Pap test originali non sono sempre disponibili per confermare l’HGSIL né il Pap test viene ripetuto regolarmente al momento della colposcopia., Gli studi dimostrano che i patologi variano nella loro determinazione della classificazione citologica dei Pap test . Se c’è una tendenza a sbagliare sul lato di overcalling il Pap test HGSIL e il paziente ha una colposcopia coerente con CIN1 o meno, questo porterebbe a discrepanza. Un LEEP fatto in questo scenario avrebbe probabilmente CIN di grado inferiore rispetto a una situazione in cui un patologo ha maggiori probabilità di leggere LGSIL sul Pap test originale.,
Un’altra limitazione di questo studio è lo svantaggio intrinseco della variazione tra osservatori sull’esame colposcopico perché, nelle nostre cliniche, più fornitori eseguono la colposcopia. Sappiamo che la colposcopia è imperfetta e fino al 33% di CIN 2,3 può essere perso in un singolo esame colposcopico . Manca la diagnosi di CIN 2,3 su colposcopia e biopsie cervicali dopo un pap test HGSIL pone il paziente in una situazione discrepante e in precedenza li ha obbligati a un LEEP., Tuttavia, questo probabilmente ci avrebbe dato un numero maggiore di CIN 2,3 sull’istologia del LEEP, in quanto potrebbe essere stato presente ma mancato nell’esame colposcopico precedente.
Inoltre, abbiamo utilizzato le cartelle cliniche della patologia LEEP per identificare i casi di discrepanza. Ciò potrebbe aprire il potenziale del bias di selezione in quanto alcuni casi potrebbero essere persi o inavvertitamente codificati. Questi lepri sono stati identificati, però, come un database di patologia, e Tabella 1 mostra che i nostri due gruppi erano simili.,
Infine, il nostro esame del metodo di controllo delle nascite in quanto ha influenzato la patologia del LEEP non è stato adeguatamente studiato. Ci sono molti effetti sottili del controllo delle nascite sulla displasia cervicale. Abbiamo raggruppato i metodi non ormonali insieme, quando in realtà questo può rappresentare un gruppo eterogeneo di donne. Le donne che non utilizzano alcun metodo possono o non possono astenersi dal rapporto sessuale. Quelli che si astengono possono avere meno esposizione all’HPV, il che potrebbe portare a un più alto tasso di regressione dell’HPV. Allo stesso modo, ci aspetteremmo che gli utenti di condom abbiano meno esposizione all’HPV come Winer et al., hanno dimostrato che i preservativi impediscono la trasmissione dell’HPV . Sarebbe necessario uno studio separato per chiarire il ruolo di tutti i vari metodi di controllo delle nascite in quanto influenzano le discrepanze della displasia cervicale nel tempo.
5. Conclusioni
A nostra conoscenza, questo è il primo studio che esamina l’effetto del tempo sul grado istologico di CIN nel campione LEEP quando il LEEP viene eseguito per discrepanza. La ricerca dimostra che la neoplasia causata da HPV può regredire spontaneamente con il tempo ., Quindi, abbiamo cercato di determinare se il periodo di tempo tra il pap test iniziale di HGSIL e un LEEP eseguito per patologia discrepante sulla biopsia cervicale influisce sui risultati patologici del campione LEEP. Abbiamo dimostrato una tendenza che suggerisce che, quando il LEEP viene eseguito più di 5 mesi dal Pap test iniziale di HGSIL, è meno probabile isolare CIN 2,3 nel campione di LEEP. Questa tendenza è stata più pronunciata nel metodo di controllo della regressione multivariata per il controllo delle nascite, suggerendo che il metodo di controllo delle nascite può influire sulla regressione dell’HPV., Quando si controllava il metodo di controllo delle nascite, la tendenza alla diminuzione del CIN 2,3 con il tempo era più chiara in quanto c’erano più donne che usavano Depo-Provera che avevano CIN 2,3 e avevano il loro LEEP maggiore di cinque mesi dal loro Pap test HGSIL.
Molti hanno esplorato l’opzione di “See-and-Treat” per la gestione di HGSIL con LEEP immediato negli ultimi anni. Le linee guida 2006 ASCCP sostengono la cautela e l’osservazione piuttosto che una procedura excisional immediata in donne che ancora stanno considerando la gravidanza dovuto le complicazioni aumentate della gravidanza ., Non possiamo estrapolare direttamente i nostri dati nel rischio di trattamento eccessivo con LEEP immediato. Ogni volta che viene eseguita la colposcopia, si deve anche tenere conto della stimolazione immunologica che si pensa accompagni la biopsia colposcopica della neoplasia cervicale che accelera la risoluzione . In questo studio da solo, se tutti i pazienti sono andati a un LEEP immediato, al massimo il 45% delle donne potrebbe aver avuto CIN 1 o meno su LEEP e sarebbe stato sottoposto a trattamento eccessivo. Alcuni studi hanno indicato un tasso molto più basso di overreatment quando l’intervallo di tempo da Pap a LEEP è diminuito ., Tuttavia, sarebbe difficile sostenere il LEEP immediato nella nostra popolazione di pazienti in base alle percentuali di questo studio. Data la propensione alla clearance dell’HPV nel tempo, un approccio” see-and-treat ” merita un esame. Questo studio suggerisce che, quando in una situazione discrepante, la variabile di tempo tra il Pap HGSIL iniziale e LEEP può essere una considerazione nel determinare se un LEEP è appropriato.,
Riconoscimento
Questo documento è stato originariamente presentato come presentazione di poster al Pacific Coast Obstetrical and Gynecological Society Annual Meeting a Victoria, BC, Canada, 10/16/2008.
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