Metionina

Partner Menin sono stati identificati nei compartimenti nucleari e citoplasmatici (Poisson et al., 2003); questi hanno incluso una varietà di proteine trascrizionali regolatorie, citoscheletriche e di elaborazione e riparazione del DNA (Agarwal et al., 2005). Nessuno dei partner di menin o delle vie menin è stato ancora dimostrato di essere critico nella tumorigenesi MEN1 o nella fisiologia normale di menin.,

Menin-Nm23: Attraverso l’interazione con un presunto soppressore della metastasi tumorale, nm23H1 / nucleoside difosfato chinasi (nm23), menin può regolare un’attività GTPasi (Yaguchi et al., 2002).

Menin-ASK: L’attivatore della chinasi di fase S (ASK) è un componente del complesso della chinasi del ciclo di divisione cellulare (CDC), cruciale per la proliferazione cellulare, e interagisce con menin. Menin può inibire la proliferazione cellulare indotta da ASK in vivo (Schnepp et al., 2004).

Menin – Glial Fibrillary Acid Protein (GFAP): La menina interagisce con proteine del filamento intermedio, come GFAP e vimentina., Menin e GFAP colocalizzano nella fase S-G2 del ciclo cellulare nelle cellule di glioma. Tale interazione potrebbe servire come una rete di sequestro citoplasmatico per menin alla S e fase iniziale G2 del ciclo cellulare (Huang et al., 1999). La menina potrebbe avere un ruolo inibitorio prima che inizi la fase S e deve essere trasferita al citoplasma per consentire alla fase S di procedere (Suphapeetiporn et al., 2002; Lin et al., 2003). Pertanto, la rete di filamenti intermedi potrebbe sequestrare menin lontano dal nucleo e dai suoi geni bersaglio (Lopez-Egido et al., 2002).,

Menin-Jun D: Menin interagisce in diversi sistemi di test direttamente con JunD, un membro della famiglia di fattori di trascrizione AP1-reprimendo l’attività trascrizionale di junD (Agarwal et al., 1999). Gli studi hanno dimostrato che menin si lega direttamente alla forma integrale di JunD (FL-JunD) in condizioni normali convertendo JunD in un soppressore della crescita, mentre junD agisce come promotore di crescita quando non è in grado di legare menin (Yazgan et al., 2001; Agarwal et al., 2003). La conversione di JunD ad un oncogene potrebbe essere un componente della tumorigenesi MEN1-associata.,

Menin-MLL: L’immunoprecipitazione di menin ha mostrato che la menina potrebbe essere associata a diverse proteine in un grande complesso. I componenti del complesso umano sono altamente omologhi ai componenti di un complesso trascrizionale di lievito, chiamato COMPASS (Hughes et al., 2004). È interessante notare che menin non ha omologhi nel lievito. L’interazione diretta di Menin nel complesso umano sembra essere con MLL1 o MLL2. MLL1 è stato studiato in dettaglio come la proteina leucemia lignaggio misto che subisce riarrangiamento come la causa in molte leucemie., L’interazione di Menin con MLL1 nell’emopoiesi o nella leucemogenesi sembra essere un promotore di crescita; in questa modalità, non tiene conto della soppressione della crescita nel processo MEN1 (Yokoyama et al., 2005). Tuttavia, il complesso MLL1 può anche agire sul promotore dei geni p18 e p27, dove la sua espressione di quei geni provoca la soppressione della crescita (Milne et al., 2005).

Menin-Transforming Growth Factor β (TGFß): Il ruolo di TGFß nella tumorigenesi è complesso., Può stimolare la tumorigenesi, causando l’invasione e la metastasi delle cellule tumorali, mentre generalmente causa l’inibizione della crescita nelle cellule normali, comprese le cellule epiteliali, endoteliali e fibroblastiche. L’attivazione del recettore TGFß stimola i fattori di trascrizione della famiglia Smad, che trasferiscono i suoi effetti al nucleo. TGFß aumenta l’espressione di menina in modo dose-dipendente; al contrario, una menina ridotta interferisce con l’inibizione mediata da TGFß della proliferazione cellulare nelle cellule endocrine (Kaji et al., 2001)., TGFß esercita risposte inibitorie e trascrizionali della crescita attraverso Smad2 e Smad3, che si associano al mediatore comune Smad4 dopo fosforilazione mediata dal recettore di diversi substrati. La traslocazione di questo complesso nel nucleo porta alla maggiore espressione di specifici geni bersaglio. È stato trovato che Menin interagisce fisicamente con Smad3 e la funzione menin compromessa blocca gli effetti trascrizionali mediati da Smad3 di TGFß (Kaji et al., 2001)., La segnalazione alterata di TGFß potrebbe interrompere lo stato stazionario cellulare bilanciato, spingendo le cellule verso una crescita inappropriata e la formazione di tumori.

Menin-Insulino-simile Growth Factor Binding Protein 2(IGFBP-2): Menin può anche controllare la proliferazione attraverso la soppressione di IGFBP-2 endogeno, che inibisce la proliferazione cellulare indotta da IGFs e da TGFß (La et al., 2004b). La soppressione mediata da menina di IGFBP-2 è, almeno in parte, eseguita attraverso l’alterazione della struttura della cromatina del promotore del gene IGFBP-2 (La et al., 2004b). La et al., (2006)recentemente ha mostrato che le mutazioni sottili in menin NLSs compromettono la capacità di menin di reprimere l’espressione del gene IGFBP-2.

Menin-Fanconi Anemie Complementation Group D2 (FANCD2) Protein: Menin interagisce con FANCD2, uno dei sette geni mutati nell’anemia di Fanconi. FANCD2 è coinvolto in un percorso di riparazione del DNA mediato da BRCA1. L’interazione tra menina e FANCD2 è potenziata dall’irradiazione γ e può essere regolata dalla fosforilazione, che migliora ulteriormente la funzione di queste proteine nella riparazione del DNA (Jin et al., 2003)., È interessante notare che studi precedenti hanno rivelato che i linfociti di pazienti con mutazione eterozigote MEN1 presentano una divisione centromerica prematura, suggerendo così un possibile ruolo della menina nel controllo dell’integrità del DNA (Sakurai et al., 1999). Inoltre, l’ipersensibilità agli agenti alchilanti si è verificata nei linfociti di pazienti con MEN1 (Itakura et al., 2000) che indica un possibile ruolo della menina come regolatore negativo della proliferazione cellulare dopo un tipo di danno al DNA (Ikeo et al., 2000).,

Menin-Replication Protein A (RPA): Menin interagisce con la seconda subunità del complesso RPA, che è necessaria per la replicazione del DNA, la ricombinazione e la riparazione ed è coinvolta nella regolazione dell’apoptosi e dell’espressione genica (Sukhodolets et al., 2003).

Menin-Nuclear FactorkB (NFkB): Menin interagisce specificamente con tre membri della famiglia NFkB (Heppner et al., 2001). Questi fattori di trascrizione sono i principali regolatori della risposta cellulare allo stress., Menin agisce come un inibitore dell’attivazione trascrizionale mediata da NFiskB in un grande complesso di mediatori per reprimere o reclutare altri repressori, come le deacetilasi dell’istone.