Nevi melanocitici, inclusi Nevi atipici (Nevi displastici, nevi con disturbo architettonico e atipia citologica)

Sei sicuro della diagnosi?

Una panoramica dei nevi

I nevi melanocitici (in genere abbreviati in “nevi”) sono neoplasie benigne dei melanociti presenti nella pelle e sono comunemente indicati come “talpe”.”I nevi si verificano comunemente per la prima volta durante l’infanzia, anche se alcuni nevi possono essere presenti alla nascita (i cosiddetti “nevi congeniti”)., Nevi comunemente continuano a svilupparsi nella prima età adulta, con molti pazienti che hanno cambiando modelli talpa nella loro adolescenza e 20 anni. Lo sviluppo di nuovi nevi ordinarie tende a rallentare come il paziente continua ad invecchiare, anche se nuovi nevi possono continuare a svilupparsi negli anni ‘ 40 e oltre.

I nevi si trovano quasi universalmente nella popolazione adulta, con l’adulto medio caucasico che ha tra 15 e 40 nevi di almeno 2 mm di diametro (Figura 1). I non caucasici hanno in media meno nevi dei caucasici., Un classico nevo acquisito comune (chiamato anche “nevo comune”) è tipicamente inferiore a 5 mm di diametro maggiore, rotondo, simmetrico e abbastanza ben circoscritto nel suo aspetto clinico, con una pigmentazione marrone uniforme, sebbene l’intensità della pigmentazione possa variare enormemente dall’abbronzatura al quasi nero.

Figura 1.

Alcuni nevi possono apparire amelanotici all’esame clinico, con quei nevi che appaiono rossi piuttosto che marroni, senza pigmentazione evidente. I nevi possono essere maculari o papulari, a seconda del posizionamento dei melanociti all’interno della pelle, con lesioni papulari che hanno più melanociti nel derma rispetto alle lesioni maculari.

Nevi displastici

I nevi che hanno caratteristiche irregolari sono comunemente definiti “nevi displastici” o “nevi atipici” (Figure 2-7)., L’uso del termine “nevo displastico” è confuso e controverso, poiché il termine è usato per descrivere sia le lesioni con un aspetto clinico atipico sulla pelle che quelle con un aspetto atipico microscopicamente; si tratta di due gruppi sovrapposti ma non identici., È stato suggerito che il termine “nevo displastico” essere completamente evitato, con il termine “nevo atipico” utilizzati clinicamente atipici lesioni, e il termine “neo architettonici di disordine e di atipia citologica” essere utilizzato per nevi con microscopiche displasia, anche se il termine “nevo displastico” (chiamato anche un “nevo di Clark”) è ancora molto diffuso per descrivere entrambi i tipi di lesioni.

Figura 2.

Figure 3.

Figure 4.

Figure 5.

Figure 6.

Figure 7.

Nevi clinicamente displastici

Non esiste una definizione ampiamente accettata per i nevi clinicamente displastici, sebbene tutte le definizioni condividano il principio che queste lesioni sono atipiche nel loro aspetto rispetto a un nevo acquisito comune “ordinario”., Presso l’Università della Pennsylvania, il centro dove il primo autore pratiche, i seguenti criteri per la clinica displasia utilizzati sono:

La lesione deve essere di almeno 5 mm di diametro massimo

La lesione deve avere alcune variazioni nel colore della lesione e alcune irregolarità del bordo della lesione (la lesione non è tutto tondo, o la lesione di confine non è molto forte, con alcuni “tolleranza” verso il bordo, rendendo difficile dire esattamente dove la lesione termina

Ci deve essere almeno una parte della lesione maculare.,

Tuttavia, altri luoghi utilizzano criteri diversi, con un taglio di dimensioni diverse utilizzato, o in alcuni casi, non utilizzato affatto.

In aggiunta ai criteri di cui sopra, i nevi displastici clinicamente possono variare dai nevi acquisiti comuni “ordinari” in altri modi. I nevi displastici sono spesso più ovoidali che rotondi. Inoltre, la lesione può avere porzioni papulari e porzioni maculari. Uno di questi modelli è il cosiddetto aspetto “uovo fritto”, in cui la porzione centrale di un nevo displastico viene sollevata con una componente maculare periferica., I pazienti che hanno nevi displastici hanno comunemente un numero aumentato di nevi comuni acquisiti pure.

La diagnosi differenziale per nevi e nevi displastici comprende clinicamente altre lesioni pigmentate della pelle, come cheratosi seborroiche, lentigeni e carcinomi a cellule basali pigmentate, così come il melanoma. La dermoscopia può essere utile per determinare il lignaggio e la diagnosi. La determinazione definitiva della diagnosi può essere effettuata solo mediante esame microscopico, il che spesso significa che la lesione deve essere biopsiata.,

Nevi displastici microscopici

Le caratteristiche che definiscono i nevi displastici microscopici sono molto diverse; alcune sono correlate alle caratteristiche cliniche, ma altre no. Non tutti i nevi clinicamente atipici dimostreranno il disordine architettonico e l’atipia citologica microscopicamente e viceversa. Microscopicamente, i nevi displastici (DN) possono essere proliferazioni melanocitiche composte o giunzionali (Figure 8-10). Come con la definizione di un nevo displastico clinicamente, i criteri per fare la diagnosi di un nevo con displasia microscopica varieranno a seconda dell’istituzione., MD Anderson Cancer Center, l’istituto per gli ultimi due autori di questo manoscritto, la designazione di un microscopio nevo displastico include i seguenti criteri:

Un requisito assoluto per la presenza di una risposta dell’ospite alle atipici melanocitario proliferazione, composto da due componenti: un infiltrato infiammatorio e una risposta fibrotica. L’infiltrato infiammatorio è costituito da un infiltrato linfoistiocitico variabile nel derma superficiale accompagnato da macrofagi pigmentati., Ciò è associata con fibroplasia nel derma papillare, che è accentuato tipicamente intorno ai lati e alle punte delle creste della rete.

La designazione istologica di “displasia” nelle lesioni melanocitiche richiede la presenza sia di disturbo architettonico che di atipia citologica casuale dei melanociti., MD Anderson Cancer Center, architettonico atipia è valutata in base ai seguenti sei parametri: circoscrizione (se giunzionale proliferazione finisce in un distinto nido o come un indistinto proliferazione di cellule singole, verso la periferia della lesione), la coesione di nidi, di confluenza (se vi è la fusione tra adiacente rete in più del 50% della lesione), la simmetria della lesione e/o associati, la risposta ospite, la presenza di verso l’alto pagetoid migrazione (soprabasale melanociti), e una proliferazione di singole cellule melanociti, con una predominanza di oltre nidi., L’atipia citologica presente in DN è classicamente descritta come “casuale” piuttosto che uniforme e include cambiamenti come l’allargamento citoplasmatico e nucleare, il pleomorfismo nucleare con anisocromatismo e la presenza di un nucleolo variabilmente cospicuo. L’atipia citologica viene valutata confrontando la dimensione nucleare dei melanociti lungo la giunzione dermico-epidermica con quella dei cheratinociti adiacenti.

Un nevo displastico microscopicamente può essere giunzionale o composto., In generale, un DN giunzionale consiste in una proliferazione di una combinazione variabile di melanociti singoli e nidificati lungo la giunzione dermico-epidermica con una risposta ospite, typia architettonica e atipia citologica come definito sopra. Un composto DN contiene inoltre una proliferazione cutanea di melanociti nidificati che presentano maturazione, definita come una dispersione progressiva come singoli melanociti tra le fibre di collagene con una concomitante diminuzione della dimensione cellulare con discesa nel derma., Inoltre, un composto DN presenta tipicamente una proliferazione giunzionale dei melanociti che si estende lateralmente oltre i nidi dermici dei melanociti (”spalla”).

Figura 8.

Figura 9.

Microscopicamente nevi displastici sono comunemente classificati in base a tre livelli di regime—come lieve, moderata e grave, in funzione del grado di citologica e architettonici di atipia., Alcuni dermatopatologi preferiscono un singolo grado che incorpora il grado di atipia citologica e architettonica insieme, mentre altri preferiscono classificare ciascuna di queste qualità separatamente.

L’uso dell’immunoistochimica nella valutazione delle lesioni melanocitiche è emerso come un utile test ausiliario quando la designazione di benigni contro maligni (cioè tra DN e melanoma) non è facilmente evidente solo per motivi istopatologici. Il pannello standard di anticorpi dispiegati per questi tipi di lesioni comprende HMB-45 (anti-gp100), anti-MART1 e anti-MIB1 (anti-Ki-67)., Gli anticorpi HMB-45 e MART1 evidenziano l’estensione della proliferazione melanocitica intraepidermica: il grado di singole cellule e la migrazione verso l’alto del pagetoide nell’epidermide.

HMB-45 ha particolare utilità come riflesso della qualità della sequenza di maturazione dermica, poiché i melanociti in un nevo mostrano tipicamente una progressiva diminuzione della reattività con anticorpi per HMB-45 con discesa nel derma (questo rispecchia la sequenza morfologica di maturazione sopra descritta)., Al contrario, i melanomi mancano di maturazione nella loro componente dermica e, come tale, presentano una reattività irregolare con anticorpi per HMB-45. Infine, l’indice proliferativo è valutato da MIB-1.

I nevi (banali o DN) presentano tipicamente meno dell ‘ 1% al 5% di etichettatura con MIB1 (anti-Ki-67) e le cellule reattive dovrebbero essere confinate al derma superficiale (cioè, indice proliferativo diminuito con discesa nel derma). Al contrario, i melanomi presentano un tasso proliferativo molto più elevato con MIB1 e il modello di reattività è eterogeneo e irregolare che si verifica casualmente all’interno della componente dermica., Al MD Anderson Cancer Center, un doppio studio immunoistochimico (una combinazione di anticorpi per MART-1 e Ki-67) è impiegato per migliorare la capacità di discriminare specificamente l’indice proliferativo nei melanociti. Ciò è particolarmente utile nelle lesioni melanocitiche contenenti un’infiltrazione pronunciata dei linfociti di fondo.

Chi è a rischio di sviluppare questa malattia?

Quasi tutti gli adulti avranno almeno un nevo melanocitico da qualche parte sulla pelle., Il numero di nevi comuni acquisiti sembra essere correlato sia agli aspetti genetici (con alcune famiglie che sono più “moley” di altre; un numero maggiore di talpe è visto anche nei pazienti più giusti e in quelli con occhi o capelli più chiari) sia all’esposizione al sole, con un numero maggiore di nevi ordinari trovati in pazienti con una storia più ampia di esposizione È stato stimato che il 55% – 60% della variazione tra due persone diverse in termini di numero di talpe presenti sulla loro pelle è dovuto alla composizione genetica, con il resto della differenza proveniente da fattori ambientali.,

Oltre ad essere più comuni nei pazienti con una storia di esposizione al sole più estesa, i nevi acquisiti comuni si trovano in numero maggiore su aree del corpo che sono classicamente esposte al sole. Le cosiddette aree “a doppia copertura”, come i glutei, dove si indossano tipicamente due strati di vestiti, di solito hanno meno nevi ordinari rispetto alle aree del corpo che sono classicamente esposte al sole.,

Al contrario, i nevi displastici clinicamente non sembrano avere una relazione così forte con l’esposizione al sole come i nevi acquisiti comuni, con una percentuale più elevata di nevi displastici riscontrati in aree a doppia copertura rispetto a quella che si vedrebbe con i nevi acquisiti comuni. Tuttavia, i nevi dyplastici probabilmente hanno ancora una relazione con l’esposizione al sole, in particolare l’esposizione al sole intermittente, con nevi displastici trovati con maggiore frequenza sul tronco rispetto alle estremità o alla testa e al collo.,

Le stime della proporzione della popolazione che ha almeno un nevo displastico clinicamente variano da 5% a 25% secondo la definizione e la popolazione, con 10% che è una figura comunemente usata per la popolazione caucasica adulta negli Stati Uniti.

Qual è la causa della malattia?

Fisiopatologia

I nevi sono crescite normali che si trovano quasi universalmente negli adulti. Tuttavia, circa l ‘ 80% dei nevi benigni presenta una mutazione in BRAF, un membro della famiglia delle chinasi Raf delle protein chinasi serina/treonina-specifiche., La mutazione tipica è una sostituzione a base singola dalla timina all’adenina al nucleotide 1799, con una conseguente sostituzione della valina per l’acido glutammico al codone 600 (V600E). Che circa l ‘ 80% dei nevi abbia mutazioni BRAF, una percentuale superiore al 60% visto nei melanomi, rende chiaro che le mutazioni BRAF non sono l’unico passo importante nella patogenesi del melanoma. L’esatta relazione tra la mutazione BRAF e lo sviluppo del melanoma non è ancora chiara.

Mutazioni nelle ANR (neuroblastoma RAS) sono state trovate anche nei nevi displastici e nel melanoma., Mutazioni nel gene CDKN2A (inibitore della chinasi ciclina-dipendente 2A) possono essere osservate in alcuni pazienti con un gran numero di nevi e una storia familiare di melanoma. Il gene CDKN2A codifica p16, una proteina soppressore del tumore che svolge un ruolo nella regolazione del ciclo cellulare.

Implicazioni sistemiche e complicazioni

I termini “sindrome del nevo displastico” o “sindrome della talpa atipica” sono stati usati da alcuni autori., Come con il termine “nevo displastico” stesso, i criteri per la sindrome variano a seconda dell’autore, ma coinvolge un paziente che ha almeno un nevo displastico clinicamente e, a seconda dell’autore, potenzialmente un numero maggiore di nevi ordinari o nevi displastici multipli. Il termine ” sindrome da melanoma multiplo atipico familiare (FAMMM)” è anche usato da alcuni autori per descrivere un paziente con sindrome da talpa atipica e una storia familiare di melanoma.,

Avere un numero aumentato di nevi ordinari è un fattore di rischio per il melanoma, con quelli che hanno 16 – 40 nevi che hanno un rischio aumentato di 1,7 volte rispetto a quelli con 0 -15 nevi e quelli con oltre 100 nevi che hanno un rischio aumentato di 7 volte. Un singolo nevo displastico clinicamente aumenta le probabilità di melanoma circa due volte, con probabilità più elevate con più lesioni. Avere 5 o più nevi displastici aumenta il rischio di circa 6 volte.,

Anche se avere clinicamente nevi displastici è un fattore di rischio per lo sviluppo del melanoma, non è chiaro se i nevi displastici stessi sono ad aumentato rischio di diventare melanoma, o se i nevi displastici sono semplicemente un marker per l’ereditarietà di un profilo genetico ad alto rischio., I dati sulla relazione tra melanoma e un nevo displastico precursore sono molto poco chiari, in parte perché la diagnosi di melanoma può essere fatta solo all’esame microscopico quando la lesione viene rimossa, a quel punto il melanoma può aver sradicato una potenziale lesione precursore, rendendo difficile determinare se il melanoma è sorto de novo o da un precursore.

Opzioni di trattamento

I nevi e i nevi displastici sono lesioni benigne e non devono necessariamente essere rimossi se la diagnosi di una lesione benigna è evidente all’esame clinico., C’è generalmente poca indicazione per tutti i nevi stabili di un paziente da rimuovere all’ingrosso. Tuttavia, se la diagnosi è in questione e c’è considerazione che una lesione non può essere un nevo ma in realtà un melanoma, una biopsia aiuterebbe a stabilire la diagnosi.

Se si dovesse eseguire una biopsia di una lesione melanocitica, sarebbe generalmente preferibile eseguire una biopsia escissionale, tentando di rimuovere l’intera lesione, piuttosto che una biopsia di campionamento., Una valutazione dell’asimmetria e di altre caratteristiche architettoniche può essere importante per fare una diagnosi accurata di una lesione melanocitica, e tale valutazione non è sempre possibile con una biopsia di campionamento. Detto questo, una biopsia di campionamento viene talvolta eseguita in determinate circostanze, ad esempio con una grande lesione in un’area esteticamente sensibile dove c’è un basso sospetto che la lesione sia melanocitica.

Come accennato in precedenza, molti centri classificano il livello di atipia nei nevi displastici microscopicamente in diverse categorie come l’atipia citologica lieve/moderata / grave., In molti di questi centri, è comune che le opzioni di trattamento di un nevo displastico vari a seconda del livello di atipia. con una tendenza generale verso la ricerca di un più alto livello di garanzia che la lesione è stata completamente rimossa con livelli più elevati di atipia. Tuttavia, non ci sono studi di controllo randomizzati che esaminano la storia naturale dei nevi con livelli specifici di displasia microscopica, né ci sono studi che esaminano i risultati in pazienti che hanno avuto o che non hanno avuto la rimozione completa dei nevi displastici., Al nostro centro, per una lesione con livelli moderati o gravi di displasia, raccomandiamo in genere che qualsiasi residuo clinico venga rimosso chirurgicamente, ma quel protocollo non è seguito universalmente.

Approccio terapeutico ottimale per questa malattia

In modo ottimale, i pazienti devono essere seguiti per eventuali cambiamenti per il melanoma, mediante esame clinico, fotografia, imaging digitale e biopsie di lesioni sospette. Le precauzioni del sole e le autoesame sono cruciali. Ad oggi, i trattamenti topici con retinoidi non sono stati molto efficaci., Altre tecniche, come la chirurgia laser, non sono raccomandate in quanto potrebbero non rimuovere completamente i nevi.

Gestione del paziente

I pazienti con un numero maggiore di nevi comuni acquisiti o con nevi displastici sono a maggior rischio di melanoma rispetto alla persona media., Molti raccomanderebbero che un tale paziente abbia un esame cutaneo completo almeno annualmente da un medico, oltre all’autoesame mensile a casa, anche se non ci sono studi di controllo randomizzati che stabiliscano che questa raccomandazione abbia un impatto clinico sul numero o sulle caratteristiche dei melanomi rilevati.

Scenari clinici insoliti da considerare nella gestione del paziente

I pazienti con un numero maggiore di nevi comuni acquisiti o con nevi displastici che presentano altri fattori di rischio per il melanoma possono richiedere un follow-up più attento.

Qual è la prova?,

Metcalf, JS, Granturco, JC. “Nevo di Clark”. Semin Cutan Med Surg Mar. vol. 18. 1999. pp. 43-6. (Una panoramica dei nevi displastici.)

Prieto, VG, Shea, CR. “Use of immunohistochemistry in melanocytic lesions”. J Cutan Pathol Novembre. vol. 35. 2008. pp. 1-10. (Una discussione su come le tecniche immunoistochimiche possono essere di beneficio quando si tenta di fare diagnosi microscopiche per lesioni melanocitiche.)

Karitè, CR, Vollmer, RT, Prieto, VG. “Correlating architectural disorder and cytologic atypia in Clark (displastic) melanocytic nevi”. Hum Pathol Maggio. vol. 30. 1999. pp. 500-5., (Come l’atipia citologica e il disturbo architettonico entrano in gioco nella diagnosi microscopica dei nevi displastici.)

Thomas, NE. “BRAF Somatic mutations in malignant melanoma and melanocytic naevi”. Melanoma Res. vol. 16. 2006. pp. 97-103. (Una panoramica delle mutazioni BRAF nel melanoma e nei nevi.)

Torres-Cabala, CA, Plaza, JA, Diwan, AH, Prieto, VG. “Grave disturbo architettonico è una potenziale insidia nella diagnosi di piccole lesioni melanocitiche”. J Cutan Pathol. vol. 37. 2010. pp. 860-5., (Come fare attenzione all’uso del disturbo architettonico quando si effettuano diagnosi microscopiche di lesioni melanocitiche.)