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Discussione

Le neoplasie a cellule di Hurthle sono tumori eterogenei che possono mostrare vari aspetti clinici. Queste neoplasie derivano da cellule follicolari e sono prevalentemente o esclusivamente composte da cellule che presentano caratteristiche oncocitiche, chiamate anche oncociti. Gli oncociti sono caratterizzati microscopicamente da un abbondante citoplasma granulare. Studi ultrastrutturali hanno dimostrato che questa granularità è dovuta ad abbondanti mitocondri intra-citoplasmatici 17.,

Le cellule oncocitiche sono state denominate cellule di Hurthle, cellule di Askanazy e cellule ossifiliche. Di solito sono considerati una variante delle cellule epiteliali follicolari sostenute dall’immuno-reattività Tg trovata su campioni citologici o istologici e confermata dalla presenza dell’attività funzionale del recettore della tireotropina-adenilato ciclasi 18. Il Comitato dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) preferisce definirle come cellule ossifiliche 15., Tuttavia, la definizione più utilizzata tra gli endocrinologi è “Cellule di Hurthle”, sebbene le cellule che Hurthle descrisse per la prima volta, nel 1894, nella tiroide di un cane, fossero più probabili cellule C 19.

Poiché le cellule di Hurthle possono essere trovate sia nelle lesioni tiroidee neoplastiche che non neoplastiche, è difficile distinguere l’iperplasia benigna delle cellule di Hurthle dalla vera neoplasia delle cellule di Hurthle. C’è un accordo generale sul fatto che il parametro di cut-off utile per distinguere tra vera HCT e iperplasia delle cellule di Hurthle, è il 75% della popolazione cellulare è fatta di cellule di Hurthle., Di solito, come per il tipo follicolare, un HCT può essere classificato come maligno (HCC) quando viene segnalata un’invasione capsulare o vascolare o se si riscontra un’infiltrazione peri-tiroidea o metastasi a distanza 20 21. All’istologia, l’HCC si distingue come “HCC minimamente invasivo”, se viene riportata solo invasione capsulare o” HCC invasivo”, quando sono presenti sia infiltrazioni vascolari che capsulari.

Di conseguenza, i risultati ottenuti mediante FNAB non offrono la possibilità di distinguere tra neoplasie follicolari vere e a cellule di Hurthle e tra i tipi benigni e maligni di HCT 22., Come nel caso delle neoplasie tiroidee follicolari, anche le sezioni congelate intra-operative mostrano una bassa sensibilità nella rilevazione del cancro a cellule di Hurthle 23 24.

Solo l’analisi istologica può distinguere tra adenoma e carcinoma. Pertanto alcuni autori hanno affermato che tutte le lesioni nodulari tiroidee con un riscontro citologico di oltre il 50% delle cellule di Hurthle dovrebbero essere trattate 25. Tuttavia, un recente rapporto ha affermato che, nonostante un alto rischio di malignità, caratteristiche cliniche come la dimensione del nodulo, l’età del paziente e il sesso dovrebbero essere parte del processo decisionale 22.,

La neoplasia a cellule di Hurthle fu descritta per la prima volta, nel 1907, da Langhans che riportò 5 casi di pazienti con neoplasie tiroidee composte da oncociti 2. Sebbene 2 dei 5 pazienti siano morti a causa di metastasi a distanza, gli Autori non hanno descritto alcuna prova microscopica di malignità. Venti anni dopo, Wegelin et al. ha dichiarato che la maggior parte degli HCT erano benigni 25, mentre nel 1941, Harry et al. descrisse questi tumori come carcinomi moderatamente maligni 26 e Warren et al. classificati come tumori benigni potenzialmente maligni 27., Nel 1951, l’American Cancer Society ha affermato che il trattamento chirurgico delle neoplasie delle cellule di Hurthle dovrebbe essere aggressivo a causa del loro potenziale maligno 28. Più recentemente, alcuni autori hanno riferito che come lesioni tiroidee a cellule di Hurthle sono solitamente neoplasie maligne aggressive e persino gli adenomi potrebbero metastatizzare 29, tutte le lesioni a cellule di Hurthle dovrebbero essere sottoposte a tiroidectomia totale. Nel 1988, McLeod et al., ancora una volta ha suggerito che il trattamento delle neoplasie a cellule di Hurthle era controverso a causa dell’assenza di una chiara correlazione tra le caratteristiche microscopiche e il comportamento clinico del tumore30. Thompson et al. ha affermato che le neoplasie delle cellule di Hurthle dovrebbero essere considerate maligne indipendentemente dalle dimensioni e dalle caratteristiche patologiche e ha sostenuto la tiroidectomia totale per tutte queste lesioni 29. Grant et al. ha riferito che solo uno su 272 pazienti affetti da HCA ha presentato evidenza di malignità e nessun paziente è morto di carcinoma tiroideo 31.,

Negli ultimi 20 anni, sono stati condotti molti studi al fine di rilevare fattori istopatologici e clinici affidabili nel predire la malignità nei pazienti con neoplasia a cellule di Hurthle 32 33. Poiché l’HCT può presentare un modello di crescita follicolare o papillare, spesso sono stati classificati solo sulla base delle loro caratteristiche architettoniche indipendentemente dalla presenza di cellule di Hurthle. Allo stato attuale, vi è un accordo generale nel considerare le neoplasie delle cellule di Hurthle come un sottoinsieme di tutti i tumori tiroidei differenziati, indipendentemente dal modello di crescita papillare o follicolare., Il Comitato dell’OMS considera questo tumore la variante ossifilica del tumore follicolare della tiroide, mentre per l’Istituto di Patologia delle Forze Armate (AFIP), l’HCC dovrebbe essere incluso in un sottoinsieme di neoplasie tiroidee diverse dai veri tumori follicolari 14 34.

Recentemente, in una vasta serie di pazienti affetti da HCC con un modello di crescita papillare, gli Autori hanno trovato caratteristiche peggiori rispetto al classico carcinoma tiroideo papillare, simile alla variante a cellule alte, in termini di invasione vascolare, metastasi a distanza e prognosi 35 36., Se la prognosi dei pazienti affetti da HCC è peggiore di quella in quelli con l’istotipo follicolare è ancora una questione di dibattito. Alcuni autori considerano questa neoplasia aggressiva e imprevedibile, con un tasso di mortalità fino al 25% in 30 anni, mentre altri lo trovano non più aggressivo del carcinoma follicolare in stadio simile senza cellule di Hurthle 37 38.

La patogenesi di queste lesioni sembra correlata ad alterazioni del DNA mitocondriale (mtDNA) 39., L’analisi sistematica della struttura primaria del mtDNA in 79 tumori benigni e maligni (43 neoplasie a cellule di Hurthle e 36 neoplasie a cellule non di Hurthle) e del rispettivo parenchima normale ha mostrato una percentuale relativamente elevata (fino al 16%) di delezione comune (CD) del mtDNA nei tumori a cellule di Hurthle, indipendentemente dall’istotipo della lesione. La percentuale di molecole di mtDNA cancellate era significativamente più alta nei tumori con mutazioni D-loop rispetto ai tumori stabili con mtDNA., Le varianti di sequenza del gene ATPasi 6, uno dei geni complessi V che si ritiene svolga un ruolo nel mantenimento e nell’integrità del mtDNA nel lievito, erano significativamente più prevalenti nei pazienti con tumori a cellule Hurthle rispetto ai pazienti con neoplasie a cellule non Hurthle. Gli Autori hanno concluso che i polimorfismi germinali del gene ATPasi 6 sono associati all’insorgenza di mtDNA CD, il segno distintivo dei tumori a cellule di Hurthle 40.

Nel 2001, Erickson et al., 40 analisi delle neoplasie delle cellule di Hurthle mediante ibridazione in situ a fluorescenza interfase per valutare l’utilità diagnostica e prognostica delle anomalie numeriche mediante sonde fluorescenti a DNA per loci e cromosomi dei geni ciclina D1 e p53 5, 7, 11, 12, 17, e 22. Hanno dimostrato che gli squilibri cromosomici come guadagni sono comuni sia nelle neoplasie benigne che maligne delle cellule di Hurthle, ma l’HCC tende ad avere più perdite cromosomiche rispetto agli adenomi e che la perdita del cromosoma 22 può essere di importanza prognostica nell’HCC 40.

Musholt PB et al.,, nel 2003, ha suggerito che “l’espressione di oncogeni ibridi RET riarrangiati è presente in una percentuale simile di HCC rispetto alla letteratura sul carcinoma tiroideo papillare non ossifilico”, definisce l’HCC simile al carcinoma tiroideo papillare meglio della caratterizzazione istomorfologica, esclude l’HCC come sottogruppo del carcinoma tiroideo follicolare e può svolgere un ruolo nella tumourigenesi precoce dei tumori oncocitici41.

Rapporti recenti hanno suggerito l’uso di alcuni marcatori cellulari proliferativi come PCNA e Ki-67 nella diagnosi differenziale citologica dei tumori a cellule di Hurthle., Augustynowicz et al. ha riportato una differenza significativa in tutti i marcatori di attività proliferativa tra tumori maligni e benigni (HCC: HCA p <0,01; HCC:HCM p< 0,001) 42.

Nonostante il fatto che l’HCC sia un evento raro, i sistemi di punteggio prognostico sono stati criticati per non tenere conto delle possibili differenze tra HCC e cancro follicolare con il loro comportamento variabile.

Shaha et al. hanno dimostrato che ci sono diverse differenze tra HCC e carcinoma tiroideo follicolare 43., I pazienti affetti da HCC presentano frequentemente multifocalità intratiroidea (33%), invasione extratiroidea (39%), linfonodo (25%) o metastasi a distanza (18%). È stato riportato che alcune di queste caratteristiche sono aumentate nei pazienti con HCC rispetto a quelli affetti da carcinoma follicolare della tiroide. I pazienti con HCC sono significativamente più anziani, hanno noduli più grandi, maggiore mortalità associata a recidiva e un tasso di fallimento del trattamento più elevato rispetto ai pazienti con carcinoma tiroideo follicolare., Le metastasi linfonodali cervicali sono comuni nei pazienti con HCC, ma non comuni nei pazienti con carcinoma tiroideo follicolare. L’HCC di solito non occupa iodio radioattivo mentre la maggior parte dei carcinomi tiroidei follicolari lo fa. In alcuni rapporti su HCC e carcinoma follicolare della tiroide, è stato affermato che l’età di un paziente più anziano, le grandi dimensioni del tumore, l’invasione extra-tryoidea, hanno tutti un significato prognostico negativo 44-46.

Scopo del presente studio era identificare le caratteristiche cliniche e patologiche dell’HCC che possono aiutare a predire la progressione della malattia o la morte., È stato effettuato un confronto tra 19 pazienti affetti da HCC e 9 pazienti con HCA. Nessuno di loro aveva avuto precedenti esposizioni a raggi esterni.

In questo studio, l’età media del gruppo HCC era più giovane di quella riportata nella serie 46. Nessuna differenza di sesso era presente in entrambi i gruppi, né vi era una differenza significativa nell’età dei pazienti o nelle dimensioni dei tumori primari.

In letteratura, l ‘ incidenza dei maschi è del 20-30%, ma nella maggior parte delle segnalazioni è stata riscontrata una predominanza femminile tra i pazienti con HCC 1., In questo studio, il rapporto uomo-donna tra i pazienti con HCC è stato di circa 1:3 rispetto a circa 1: 2 tra quelli con HCA.

Il tasso di multifocalità, osservato in 2 pazienti con HCC e il tasso di invasione extra-tiroidea, riscontrato in 3 pazienti con HCC, erano inferiori a quelli riportati in altre serie. L’invasione vascolare non è stata associata a un tasso di sopravvivenza peggiore.

Tutti i nostri pazienti, tranne uno, sono stati sottoposti a tiroidectomia totale, quindi non abbiamo valutato l’impatto del trattamento chirurgico sulla sopravvivenza., In assenza di studi prospettici, a causa della rarità dell’HCC, è troppo presto per trarre conclusioni sugli effetti dei diversi trattamenti. L’uso di iodio radioattivo è ancora controverso poiché, nella maggior parte delle metastasi da questi tumori, l’assorbimento di iodio radioattivo è raro 47. Tuttavia, se si osserva l’assorbimento di iodio radioattivo, come nei nostri pazienti invasivi, questo trattamento è consigliabile, poiché anche i pazienti a basso rischio che hanno carcinoma tiroideo HCC o follicolare e invasione dei principali vasi sanguigni sono a rischio di recidiva e morte., Questo non si applica ai pazienti con invasione capsulare minima da sola. In questa serie, tutti i pazienti con tumori invasivi hanno ricevuto iodio radioattivo, indipendentemente dall’assorbimento di 131I WBS. Sono stati trattati con almeno un ciclo di radioiodio, per il quale l’indicazione principale era l’ablazione del residuo tiroideo adiuvante. La dose di radioiodio variava tra 91-150 mCi., In un paziente con HCC, che è stato trattato con iodio radioattivo per l’ablazione adiuvante del tessuto tiroideo residuo (150 mCi), 60 mesi dopo il trattamento primario con radioiodio, una TAC ha mostrato metastasi polmonari negative, a 131I WBS, nonostante alti livelli sierici di Tg.

Una serie di rapporti della Cleveland Clinic, della Lahey Clinic e del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center che confrontano l’HCC e il carcinoma follicolare della tiroide hanno spesso dimostrato che l’HCC è più aggressivo nel comportamento con una sopravvivenza del paziente più povera. Carcangiu et al., erano anche di questo parere, anche se non avevano un gruppo di pazienti con carcinoma follicolare della tiroide per il confronto 17 32 48 49.

Tuttavia, in altre segnalazioni, si ritiene che i pazienti con HCC abbiano una sopravvivenza migliore rispetto a quelli con carcinoma follicolare della tiroide.

Nella serie Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, i pazienti con tumore follicolare della tiroide avevano un tasso più alto di metastasi linfonodali regionali rispetto ai pazienti con HCC, ma questi dati (30%) sono anche considerevolmente più alti di quelli generalmente riscontrati in questa neoplasia., I dati della Mayo Clinic hanno dimostrato un tasso più elevato di metastasi linfonodali regionali nell’HCC rispetto al cancro follicolare della tiroide 36. In questo studio, la dissezione linfonodale è stata eseguita in un solo paziente con invasione tiroidea extra, che è molto più bassa del numero riportato in altre serie.

Nella serie Memorial Sloan-Kettering Cancer Center e nella serie precedente della Mayo Clinic, l’HCC ha presentato un tasso più elevato di metastasi a distanza rispetto al cancro follicolare alla tiroide 36., Recenti pubblicazioni della Mayo Clinic hanno dichiarato che la sopravvivenza dei pazienti con HCC e pazienti con cancro follicolare alla tiroide era simile, mentre le precedenti serie della stessa Istituzione hanno rivelato una sopravvivenza del paziente HCC più povera 50 51. I nostri risultati non sono in accordo con questi dati in quanto, infatti, abbiamo osservato metastasi a distanza solo nel 4,5% dei nostri casi.

In accordo con i risultati di altri Autori, la recidiva è stata osservata entro i primi 5 anni dopo l’intervento chirurgico. Nella nostra serie di pazienti. né l’adenoma né l’HCC minimamente invasivo hanno mostrato un comportamento maligno., Abbiamo confrontato i pazienti con solo un’invasione capsulare minima rispetto a quelli con invasione dei vasi sanguigni o invasione capsulare maggiore. La recidiva era presente solo tra i pazienti con HCC invasivo.

Sebbene in questa popolazione il follow-up sia stato relativamente breve, età, sesso, dimensioni del tumore primario, invasione extra-ghiandolare o nodo del collo, alla presentazione, non sono risultati avere un valore prognostico significativo nei pazienti affetti da HCC. L’invasione dei vasi sanguigni e / o l’invasione capsulare maggiore non hanno rappresentato un rischio significativo di morte in nessuno dei pazienti., Di tutti i fattori di rischio che abbiamo esaminato, nessuno era associato a mortalità per tutte le cause o mortalità specifica per malattia.

In conclusione, in questo studio, l’HCC non è risultato mostrare un comportamento aggressivo, a differenza di quelli riportati da altri Autori quando sono stati presi in considerazione fattori di rischio, inclusa l’entità dell’invasione tumorale 51. Nessuno dei pazienti di questa serie, affetti da HCA, ha presentato recidiva o morte causata dalla malattia.