L’oligodendroglioma anaplastico (AO) è un raro tumore maligno che si verifica negli adulti. Nonostante le prime indicazioni di chemiosensibilità, nessuno studio clinico ha dimostrato un beneficio della chemioterapia oltre a quello della sola radioterapia., Ora, tuttavia , gli studi del Gruppo oncologico di radioterapia (RTOG) 9402 e dell’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC) 26951 che indagano la PCV (procarbazina , lomustina e vincristina) e la radioterapia rispetto alla sola radiazione mostrano entrambi risultati migliorati nei pazienti con codelezione 1p/19q che hanno ricevuto PCV e radioterapia. Queste differenze sono state rilevate con un ulteriore follow-up dopo la pubblicazione dei risultati iniziali nel 2006, quando non sono state rilevate differenze nella sopravvivenza., I due studi hanno anche convalidato l’uso della codelezione 1p/19q come biomarcatore predittivo in AO. Molti discuteranno la saggezza di adottare la terapia PCV come standard di cura a causa della maggiore tossicità del PCV rispetto a temozolomide (Temodar). Tuttavia, sebbene rimangano ancora importanti domande sulla scelta, la sequenza e il dosaggio della chemioterapia, le cui risposte richiederanno ulteriori grandi studi di fase III, la radioterapia da sola non è più una terapia appropriata per AOs codificati 1p/19q.,
Introduzione
L’oligodendroglioma anaplastico (AO) è un raro tumore maligno con caratteristiche di lignaggio oligodendrogliale e caratteristiche istologiche corrispondenti al grado III dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). I tassi di incidenza annuale riportati di AO variano da 0,07 a 0,18 per 100.000 anni-persona e comprendono solo lo 0,5% all ‘ 1,2% di tutti i tumori cerebrali primari. Solo circa il 30% dei tumori oligodendrogliali ha caratteristiche anaplastiche. L’incidenza di picco di AO è compresa tra 45 e 50 anni di età; i pazienti in media hanno circa 7-8 anni in più rispetto a quelli con oligodendroglioma di II grado., Anche se non provata, questa differenza di età può corrispondere al tempo medio di progressione da un oligodendroglioma di grado II (da 6 a 7 anni). Simile all’oligodendroglioma di basso grado (WHO grade II), l’AO tende a verificarsi preferenzialmente nel lobo frontale, con il lobo temporale la successiva posizione più comune. Le convulsioni sono il principale sintomo presentante, sia nei pazienti che sviluppano AO de novo che nei pazienti con una precedente storia di oligodendroglioma che subiscono la trasformazione in AO.,
Sebbene i recenti risultati dello studio mostrino statistiche di sopravvivenza impressionanti, storicamente, la sopravvivenza globale mediana per tutti i pazienti con AO è stata riportata tra 2 e 6 anni con il trattamento. Diversi studi hanno stabilito alcune caratteristiche cliniche come fattori prognostici favorevoli: età più giovane, maggiore Karnofsky performance status (KPS), maggiore estensione della resezione, presentando sintomo di sequestro e progressione da un precedente oligodendroglioma di basso grado. Non esiste un fattore ambientale noto che aumenti il rischio di sviluppo di un tumore oligodendrogliale., È stato ora descritto un polimorfismo a singolo nucleotide sul cromosoma 8q24.21 associato a un odds ratio di 6,5 (intervallo di confidenza del 95%, 4,2–10; P = 9,5 × 10-18) per lo sviluppo di tumori oligodendrogliali.
La terapia standard per gliomi anaplastici (inclusi sia i tumori astrocitici che quelli oligodendrogliali) è stata la radioterapia, poiché gli studi clinici che comprendevano tutti i gliomi anaplastici e che valutavano il trattamento con chemioterapia da sola o in combinazione con radioterapia non hanno mostrato una sopravvivenza globale significativamente diversa, ma hanno dimostrato tossicità aggiuntiva., Tuttavia, a causa dei primi dati che dimostrano la chemiosensibilità dei tumori oligodendrogliali al trattamento combinato con PCV (procarbazina , lomustina e vincristina), è rimasto interesse per l’uso precoce della chemioterapia per questi tumori specifici, in particolare per ritardare la radioterapia. Le tendenze cliniche negli ultimi 30 anni hanno dimostrato una maggiore prevalenza dell’uso della chemioterapia da sola o della chemioterapia in aggiunta alle radiazioni, nonostante l’assenza di prove di livello 1.,
Istopatologia e imaging
Gli AOS hanno un aspetto eterogeneo sulla risonanza magnetica, costituito da aree miste di tumore non potenziante e potenziante, porzioni cistiche e solide e spesso calcificazioni ed emorragia intratumorale. Di solito non c’è un significativo effetto di massa circostante o edema. Istologicamente, AO è caratterizzato da cellule mitoticamente attive con significativa atipia cellulare e può avere proliferazione microvascolare e necrosi pseudopalisading. La morfologia classica include un artefatto di fissazione che conferisce un aspetto “uovo fritto”., Frequentemente, astrociti anormali o reattivi si trovano all’interno del tumore, una scoperta che spesso si traduce in diagnosi errate come oligoastrocitoma anaplastico o glioblastoma con caratteristiche oligodendrogliali e che può portare a una mancanza di consenso anche tra i revisori esperti.
Caratteristiche molecolari
I cambiamenti molecolari nell’AO che hanno un impatto sugli esiti dei pazienti sono stati descritti per la prima volta a partire dalla fine degli anni ‘ 90. Una scoperta significativa associata a tumori di lignaggio oligodendrogliale è stata la codelezione del braccio corto del cromosoma 1 (1p) e del braccio lungo del cromosoma 19 (19q)., Frequentemente, la delezione di 1p o 19q è stata trovata in oligodendrogliomi anaplastici, ma solo quando entrambi sono stati cancellati c’è stato un miglioramento significativo nella sensibilità di questi pazienti al trattamento e una migliore sopravvivenza. Da allora è stato dimostrato che la maggior parte delle codelezioni 1p/19q sono mediate da una traslocazione di 1p e 19q. In alcuni di questi casi, vi è una mutazione di accompagnamento del gene CIC (capicua) e/o del gene FUBP1 (far upstream element-binding protein 1) nell’allele rimanente., Il 1p / 19q codeletion può essere testato regolarmente utilizzando fluorescente in situ ibridazione (PESCE) analisi. Tuttavia, i pazienti identificati come aventi una codelezione relativa 1p/19q a causa di aneuploidia possono avere una prognosi significativamente peggiore e un decorso clinico più suggestivo di astrocitoma anaplastico e devono essere differenziati da quelli con codelezione vera.,
FIGURA 1
Una generalizzazione dei sottotipi molecolari nell’oligodendroglioma anaplastico
Un altro cambiamento genetico prognostico recentemente scoperto è la mutazione nei geni che codificano per gli enzimi isocitrato deidrogenasi 1 e 2 (IDH1 e IDH2) nelle cellule di glioma. Le mutazioni di IDH provocano l’accumulazione di 2-hydroxyglutarate, che è pensato per essere compreso nell’oncogenesi. Le mutazioni IDH provocano anche un fenotipo ipermetilato che ha una prognosi migliore rispetto a quella dei pazienti con IDH wild-type., Da notare, quasi tutti i pazienti con codelezione 1p/19q tendono ad avere una mutazione IDH1 o IDH2. Tuttavia, c’è una coorte separata dei tumori che non hanno il codeletion 1p/19q ma che hanno una mutazione di IDH. Quest’ultimo gruppo ha una prognosi peggiore rispetto alla sottopopolazione codificata 1p / 19q, ma una prognosi migliore rispetto al gruppo IDH wild-type (Figura 1).
Raramente, altre caratteristiche molecolari si trovano in AO, come mutazioni PI3K, perdita PTEN, amplificazione EGFR, perdita 10q o alta espressione VEGF. Questi risultati tendono ad essere associati a una prognosi più povera., Una caratteristica molecolare che distingue AO da altri gliomi anaplastici è l’assenza di mutante p53. L’indice Ki-67 (MIB-1) può svolgere un ruolo prognostico, con valori superiori a un cutoff di circa il 23% che rappresenta una peggiore sopravvivenza libera da progressione e globale nell’AO.,
a Lungo Termine di Follow-Up Altera i Risultati della Sperimentazione
FIGURA 2
trattamento Chemioterapico Utilizzato in (A) EORTC 26951, (B) RTOG 9402, (C) RTOG 0131, e (D) NOA-04
Il riconoscimento nei primi anni 1990 che alcuni pazienti con AO dimostrato drammatico risposte a radiazione o chemioterapia ha portato allo sviluppo di due complementari studi clinici., Lo studio radioterapico Oncology Group (RTOG) 9402 ha esaminato la terapia PCV dose-intensa seguita dalla radioterapia, e lo studio dell’Organizzazione Europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC) 26951 ha esaminato la radioterapia seguita dalla terapia PCV (Figura 2). Nessuno studio ha incorporato lo stato di delezione 1p / 19q o lo stato di mutazione IDH (nessuno dei due marker era stato descritto all’epoca), ma entrambi gli studi hanno testato retrospettivamente campioni di tessuto una volta che questi dati si erano dimostrati importanti., Quando questi dati sono stati inizialmente presentati nel 2006, non vi era alcuna differenza significativa nella sopravvivenza globale tra i bracci combinati e i bracci da soli con radioterapia, ma era degno di nota che la sopravvivenza mediana nei bracci combinati non era ancora stata raggiunta in quelli con codelezione 1p/19q.,Mentre nei pazienti con codelezione 1p/19q era stato osservato un netto miglioramento della sopravvivenza libera da progressione, nello studio correlativo sulla qualità della vita condotto in combinazione con RTOG 9402, non vi era alcuna differenza significativa nelle misure di qualità della vita associate al miglioramento della sopravvivenza libera da progressione.
Nei prossimi anni, non solo sono stati resi disponibili ulteriori dati di follow-up, ma sono stati fatti sforzi significativi per completare i test per molti pazienti riguardo al loro stato 1p/19q e alla presenza di mutazioni IDH., I dati a lungo termine da RTOG 9402 e EORTC 26951, con un follow-up di 11.3 11.7 anni, rispettivamente, ora mostra un miglioramento significativo della sopravvivenza globale nei pazienti con 1p/19q codeletion, con la sopravvivenza globale mediana (mOS) di 14,7 anni e NR (non raggiunto) in pazienti che ricevono la terapia di combinazione, contro il 7,3 anni e 9,3 anni in quelli trattati con sola radioterapia (rapporto di rischio = 0,47; 95% CI, da 0,30 a 0,72; P < .001-e HR = 0,56; IC al 95%, da 0,31 a 1,03; P = .0594).,
TABELLA 1
Risultati a lungo termine Da EORTC 26951 e RTOG 9402
RTOG 9402 ha avuto una sopravvivenza globale mediana più lunga rispetto a EORTC 26951 per tutti i pazienti sia nel braccio con radiazioni/PCV che nel braccio con sole radiazioni (Tabella 1). Ciò è probabilmente correlato allo studio RTOG 9402 con una percentuale più elevata di pazienti con codelezione 1p/19q (48% vs 25%) e un’età mediana più giovane. Entrambi gli studi avevano proporzioni simili di biopsie e soggetti con scarso stato di prestazione, nonché protocolli simili per il trattamento con radiazioni e il follow-up., Tuttavia, la differenza nei risultati nei pazienti codificati 1p/19q che favoriscono EORTC 26951 rispetto a RTOG 9402 non può essere facilmente spiegata; EORTC 26951 ha una sopravvivenza mediana libera da progressione più lunga sia nel braccio PCV/radiazioni che solo con radiazioni, e ha anche una sopravvivenza mediana globale più lunga nel braccio solo con radiazioni. A giudicare dalla curva di Kaplan-Meier, la sopravvivenza globale mediana nel braccio PCV/radiazioni nello studio EORTC può essere anche più lunga, una volta raggiunta., Una differenza nel solo braccio PCV / radiazioni potrebbe essere spiegata dalle differenze tra i protocolli per quanto riguarda la somministrazione di chemioterapia (dose standard adiuvante vs chemioterapia neoadiuvante dose intensa). Tuttavia, la differenza con la sola radiazione è difficile da interpretare e metterebbe in guardia dal trarre conclusioni riguardanti la chemioterapia in pazienti con codelezione 1p/19q quando si confrontano i risultati dei due studi.,
In alcuni pazienti con AO senza codelezione 1p/19q è stata osservata anche una tendenza al miglioramento dell’esito per coloro che ricevevano una terapia di associazione; si ritiene che ciò sia stato influenzato dalla percentuale di pazienti senza codelezione 1p / 19q ma con mutazioni IDH, poiché questi pazienti rappresentano un sottotipo distinto di AO che può anche rispondere alla terapia di associazione. Non vi è stato alcun beneficio per i pazienti che erano IDH wild-type e senza la codelezione 1p / 19q. Sulla base di questi risultati, la sola radiazione non è più considerata un trattamento adeguato per i pazienti con AO contenente codelezione 1p/19q., Gli studi RTOG 9402 e EORTC 26951 non hanno affrontato l’efficacia della sola chemioterapia, un approccio terapeutico che è stato ampiamente utilizzato dalla comunità neuro-oncologica.
TABELLA 2
Tossicità segnalate con PCV, TMZ e TMZ dose-densa
Temozolomide
Dopo l’inizio sia di RTOG 9402 che di EORTC 26951, temozolomide (Temodar) è stata testata in una serie di studi clinici per glioblastoma ricorrente e glioma anaplastico. Questi sforzi hanno portato all’approvazione di questo agente nel 1999 per glioma anaplastico ricorrente, refrattario alla nitrosourea., Temozolomide è un agente alchilante del DNA orale con un profilo di tossicità molto migliore (Tabella 2) rispetto alla lomustina da sola o al regime PCV, e piccoli studi hanno dimostrato l’attività nell’AO ricorrente. L’RTOG ha valutato il potenziale ruolo di temozolomide come trattamento neoadiuvante in pazienti con AO di nuova diagnosi. Uno studio di fase II a braccio singolo, RTOG 0131, ha utilizzato temozolomide dose-densa seguita da radioterapia con temozolomide concomitante in AO (vedere Figura 2)., Il progetto dello studio richiedeva una malattia residua prima della radioterapia e i ricercatori hanno notato che in due pazienti che avevano risposte complete, la radioterapia era ritardata e quei pazienti continuavano ad avere risposte durature. Nei 23 pazienti con codelezioni 1p / 19q, non è stata raggiunta né la sopravvivenza globale mediana né la sopravvivenza mediana libera da progressione dopo un follow-up mediano di 7,4 anni. La sopravvivenza globale a 6 anni è dell ‘ 82%, rispetto al 67% della coorte con codice RTOG 9402 che ha ricevuto PCV e radioterapia., Mentre questi risultati presentati di recente sono simili ai risultati di RTOG 9402, i confronti diretti sono difficili.
Lo studio NOA-04 (Neuro-Oncology Working Group 04) ha assegnato in modo casuale pazienti con gliomi anaplastici di nuova diagnosi, inclusi alcuni AOS, a ricevere radioterapia o chemioterapia (temozolomide o terapia PCV) come trattamento di prima linea, con crossover tra le braccia consentito (vedere Figura 2). Non c’era alcuna differenza significativa di sopravvivenza tra i due gruppi di pazienti., Tuttavia, non c’erano abbastanza pazienti con AOs, o dati relativi allo stato 1p/19q, per trarre conclusioni sul trattamento con la sola chemioterapia. Tuttavia, questo studio ha stabilito che ci sono stati meno eventi avversi nei pazienti trattati con temozolomide rispetto ai pazienti trattati con PCV, anche se nel complesso, ci sono stati più eventi avversi in entrambi i bracci chemioterapici che nel braccio di radioterapia., Da notare che i pazienti che ricevevano PCV in questo studio hanno avuto meno effetti collaterali ematologici rispetto ai pazienti negli studi precedenti con PCV; questa differenza è probabilmente correlata al fatto che i pazienti in NOA-04 hanno ricevuto un regime PCV meno intenso di quello usato in RTOG 9402 o EORTC 26951.
Discussione e raccomandazioni
Le linee guida della National Comprehensive Cancer Network (NCCN) per l’oligodendroglioma anaplastico adulto con codeletion 1p / 19q, versione 1.,2013, inizia con la massima resezione fattibile sicura con un obiettivo di resezione totale lorda, verificata da MRI 24 a 72 ore dopo l’intervento chirurgico. Mentre non tutti gli studi sui tumori oligodendrogliali hanno convalidato la chirurgia massima come caratteristica prognostica, si raccomanda ancora uno sforzo per ottenere la resezione più sicura possibile.
I pazienti con AOs con codelezione 1p/19q hanno ora dimostrato di beneficiare chiaramente dell’uso in prima linea della radioterapia e della chemioterapia., Pertanto, lo stato 1p/19q è un marcatore predittivo che ha un impatto sulle decisioni di trattamento e le linee guida NCCN impongono che tutti gli AOs siano testati per la codelezione 1p / 19q. L’utilità predittiva delle mutazioni di IDH è meno chiara; tuttavia, ci sono studi recenti che suggeriscono che i pazienti con i tumori che sono senza il codeletion 1p/19q ma che sono IDH-mutati possono trarre giovamento dalla radiazione e dalla chemioterapia.
Sebbene ora esista una forte evidenza per l’uso di radiazioni e chemioterapia in AO con codeletion 1p / 19q, rimangono importanti domande., Data la tossicità significativa associata al PCV-e la minore tossicità di temozolomide rispetto al PCV-molti medici preferirebbero sostituire temozolomide; tuttavia, non vi è una chiara evidenza di efficacia equivalente. Uno studio retrospettivo che ha coinvolto un totale di oltre 1.000 pazienti con AO suggerisce che, se usato da solo, PCV (n = 21) può essere superiore a temozolomide (n = 68) nel tempo alla progressione (7,6 anni vs 3,3 anni ; P = .0186) e nella sopravvivenza globale mediana (10,5 anni vs 7,2 anni; P = .16) in pazienti con codelezione 1p/19q., Tuttavia, non ci sono state differenze significative tra i pazienti codificati 1p/19q che hanno ricevuto radioterapia e la terapia con temozolomide o PCV. Ci sono avvertimenti all’interpretazione di questi risultati, come la piccola dimensione del campione in questo sottogruppo, i cambiamenti nei criteri diagnostici per l’AO e per l’individuazione della progressione della malattia nel tempo e le differenze nel follow-up tra questi gruppi che ovviano alle conclusioni finali., Lo studio CODEL, originariamente progettato per confrontare le radiazioni con radiazioni combinate e temozolomide e con temozolomide da solo per l’AO codificato, viene riconfigurato alla luce dei recenti risultati RTOG e EORTC. Il nuovo protocollo probabilmente confronterà radiazioni combinate e PCV con radiazioni combinate e temozolomide. Tuttavia, questo studio richiederà probabilmente anni per completare la maturazione e molti altri anni prima che i dati di efficacia emergano.
Inoltre, la sequenza ottimale di radiazioni e chemioterapia non è stata stabilita., Gli studi RTOG (9402 e 0131) hanno utilizzato chemioterapia preradiazione dose-intensa, mentre lo studio EORTC ha somministrato PCV a dose standard dopo la radiazione. A complicare ulteriormente il problema, lo studio RTOG 0131 ha utilizzato uno schema temozolomide denso di dosi, sollevando anche domande riguardanti lo schema temozolomide ottimale. Inoltre, vincristina ha dimostrato di avere limitata penetrazione della barriera emato-encefalica, portando alcuni a omettere vincristina, utilizzando PC invece di PCV.,
In conclusione, riteniamo, sulla base dei dati attuali, che il trattamento postoperatorio standard di cura per i pazienti con AO codificato 1p / 19q dovrebbe essere una combinazione di radiazioni e chemioterapia. Non ci sono studi per i quali esistono evidenze di livello I che abbiano confrontato direttamente PCV con temozolomide (i dati sono limitati agli studi di fase II). Il problema di PCV vs temozolomide sarà probabilmente affrontato nello studio internazionale CODEL riformulato, ma ci vorranno molti anni prima che i risultati siano imminenti., Nel frattempo, il regime chemioterapico ottimale (PCV o temozolomide) rimane incerto e le raccomandazioni formali sarebbero speculative. È probabile che molte pratiche continueranno a utilizzare temozolomide a causa dei problemi di tossicità associati al PCV, mentre altri cambieranno in PCV, spinti dai risultati convincenti di due studi clinici randomizzati.
Informativa finanziaria:il Dr. Gilbert riceve onoraria e supporto di ricerca da, e fa parte di un comitato consultivo per Merck. Il Dott., Anderson non ha alcun interesse finanziario significativo o altro rapporto con i produttori di qualsiasi prodotto o fornitori di qualsiasi servizio menzionato in questo articolo.
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