Sindrome coronarica acuta

La malattia coronarica è la principale causa di mortalità e morbilità nei paesi industrializzati, negli uomini e nelle donne. Le donne hanno il loro primo evento cardiaco da 6 a 10 anni più tardi rispetto agli uomini. Mentre i tassi di mortalità cardiovascolare sono in calo negli uomini, rimangono costanti nelle donne. Negli studi cardiovascolari con limiti di età, le donne sono naturalmente la minoranza, pari a <40%., È ben noto che esistono differenze di genere distinte in termini di presentazione dei sintomi, validità dei test diagnostici, effetti collaterali dei farmaci e complicanze. Per quanto riguarda i fattori di rischio cardiaco, le donne hanno tassi più elevati di diabete e ipertensione, ma sono meno frequentemente fumatori.

Le donne con sindrome coronarica acuta (ACS) chiamano più tardi per un aiuto professionale e presentano più frequentemente sintomi atipici, come sedi anormali del dolore, nausea, vomito, affaticamento e dispnea., Possiamo solo speculare sulle ragioni di queste differenze, ma potrebbero essere correlate alla diversa percezione del dolore, all’età avanzata o ad altre comorbidità. L’ECG come strumento diagnostico di prima linea in ACS è anche meno affidabile nelle femmine che si presentano ai pronto soccorso. Ci sono elevazioni ST meno frequenti e tassi più elevati di depressioni ST e inversioni dell’onda T, nonché alterazioni non specifiche.

Il tipo di evento ischemico mostra differenze specifiche di genere., Secondo studi come GUSTO IIb (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes),1 TIMI IIIB (Thrombolysis In Myocardial Infarction),2 e l’Euro Heart Survey,3 donne presentano più frequentemente angina instabile e infarto miocardico senza elevazione ST (NSTEMI), mentre gli uomini hanno ACS con elevazione ST (STEMI). Il risultato in NSTEMI sembra uguale, ma in STEMI, la mortalità è più alta nelle donne.,

Le donne sembrano essere valutate meno intensamente, il che è probabilmente correlato alla percezione che la malattia coronarica sia prevalentemente una malattia maschile. I marcatori biochimici specifici per il cuore, vale a dire le troponine, sembravano un buon strumento indipendente dal genere nell’identificare i pazienti a rischio. Questo punto di vista è stato ora messo in discussione da Wiviott et al4 sulla base di un’analisi delle TATTICHE (Trattare l’angina con Aggrastat e determinare i costi della terapia con strategie invasive o conservative)–Popolazione dello studio TIMI 18.,

Nei pazienti con ACS non–ST-elevation, i biomarcatori oggi svolgono un ruolo centrale nello stabilire o escludere una diagnosi e valutare il rischio. Un gran numero di marcatori sono stati studiati, ma solo i seguenti 3 attualmente si qualificano per la routine clinica: troponine come marcatori di lesione cellulare, proteina C-reattiva (CRP) come marcatore infiammatorio e peptidi natriuretici di tipo B (BNP) e proBNP N-terminale (NT-proBNP) come parametri della funzione emodinamica. Per le misurazioni di CRP e BNP ma non per le troponine, sono state riportate differenze di genere.,

Troponine nelle donne

Le troponine sono oggi i marcatori di scelta per valutare il rischio acuto di pazienti con ACS senza innalzamento persistente della ST e per guidare un’ulteriore gestione. Nell’ultimo decennio, la qualità analitica dei test di troponina T e troponina I è stata ripetutamente migliorata.5 Di conseguenza, i livelli di taglio diagnostico potrebbero essere ridotti di 10 volte >. Livelli elevati di troponina sono stati interpretati come il risultato di danni irreversibili alle cellule miocardiche derivanti da embolizzazione distale ripetitiva da una placca aterosclerotica rotta., L’attuale scoperta di elevazioni meno frequenti di troponina nelle donne è nuova e inizialmente irritante. Tuttavia, diversi meccanismi possono aiutare a spiegare questa nuova scoperta.

La spiegazione più semplice è legata al fatto che le pazienti di sesso femminile con dolore toracico sono una popolazione a basso rischio. Ciò è coerente con le precedenti osservazioni che nelle donne gli angiogrammi coronarici sono più frequentemente normali. Sebbene questo sia stato ampiamente escluso nel presente studio da punteggi di rischio TIMI identici in entrambi i gruppi di genere, non può essere completamente escluso., Tuttavia, il punteggio di rischio TIMI non è stato stabilito per verificare le differenze di rischio legate al genere.

Un’altra spiegazione potrebbe riguardare la tecnologia di dosaggio migliorata per le troponine T e I. Sorge la domanda se i bassi livelli misurati rappresentino ancora la necrosi del miocita, ma siano piuttosto perdite dal pool citosolico libero delle troponine. È stato stimato che il 6% della troponina T e il 3% della troponina I non sono legati strutturalmente e potrebbero attraversare la membrana cellulare prima che l’apparato contrattile sia disintegrato., Quando la massa muscolare cardiaca corrispondente al numero di myocyctes è più alta negli uomini, piccole perdite diventano rilevabili prima negli uomini che nelle donne, sebbene ciò non fosse evidente dopo la correzione del peso corporeo. Poiché finora i tagli analitici sono generati da popolazioni prevalentemente maschili, è necessario indagare dopo questi risultati in ACS se a bassi livelli devono essere definiti tagli specifici per genere. Tuttavia, i tagli utilizzati nella presente analisi sono considerevolmente inferiori a quelli ottenibili nella routine clinica., Di conseguenza, l’importanza di questa scoperta nel “mondo reale” rimane aperta.

Inoltre, una scoperta fisiopatologica potrebbe essere considerata responsabile di una vera differenza di genere nelle troponine. Nelle donne, le erosioni della placca coronarica come causa principale della formazione di trombi sono una scoperta più frequente rispetto agli uomini. Le rotture complete della placca negli uomini possono essere uno stimolo più severo per l’embolizzazione ripetitiva del trombo con troponine consecutive rilasciate rispetto alle erosioni della placca nelle donne.,6

Qualunque sia la ragione per aumenti di troponina meno frequenti nelle donne, questo sembra non tradursi in un diverso valore prognostico. Di conseguenza, questa scoperta è attualmente meno importante per il processo decisionale nel pronto soccorso.

CRP nelle donne

La CRP misurata con saggi ad alta sensibilità è un marker indipendente stabilito della mortalità a lungo termine negli uomini e nelle donne.7 I livelli sono piuttosto stabili, a condizione che non siano presenti altre cause di elevazione della CRP come infezioni o traumi. Nella popolazione generale, i livelli di PCR sembrano essere notevolmente indipendenti dal genere., Tuttavia, nelle donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva, i livelli sono elevati.8 Livelli più elevati di CRP nelle donne con ACS possono essere collegati a diversi gradi di infiammazione rispetto agli uomini. Tuttavia, questo non è supportato da recenti misurazioni della mieloperossidasi (MPO), un enzima che riflette i processi di infiammazione coronarica acuta.9,10 Livelli di MPO tendevano ad essere ancora più bassi o uguali nelle donne, ma avevano un potere prognostico simile a quello degli uomini. Il valore prognostico di CRP in questi studi è ridotto quando MPO è incluso nell’analisi., Anche le misurazioni dei ligandi CD40 che riflettono il legame tra piastrine e infiammazione finora non hanno rivelato una differenza di genere.11 Inoltre, le misurazioni dell’interleuchina 10 come marcatore dei meccanismi protettivi non supportano una differenza di genere.12 Di conseguenza, la spiegazione di livelli più elevati di CRP nelle donne con ACS deve essere correlata a una stimolazione infiammatoria sistemica più generale. In futuro, quindi, il passaggio a nuovi marcatori infiammatori in fase acuta che sono indipendenti dal genere può essere considerato.,

BNP/NT-proBNP nelle donne

L’attivazione del sistema neurormonale cardiaco dopo disfunzione miocardica permanente o transitoria provoca il rilascio di BNP e NT-proBNP. Questa reazione fisiologica è strettamente legata all’esito a lungo termine indipendente da altri marcatori biochimici, risultati ECG e variabili cliniche.13,14 BNP è l’ormone attivo con un’emivita più breve (20 minuti) rispetto al prodotto di degradazione NT-proBNP più stabile, ma inattivo (da 60 a 100 minuti). Nella routine clinica, non viene stabilita alcuna superiorità di un marcatore rispetto agli altri., È noto che i livelli di BNP e NT – proBNP dipendono dal sesso e dall’età. Livelli più elevati nelle donne sono indipendenti da altre variabili basali come la pressione sanguigna o la funzionalità renale. Di conseguenza, i livelli più alti trovati nelle donne con ACS non sono inaspettati. Tuttavia, finché i punti di cutoff per BNP e NT-proBNP sono ancora in discussione, il significato di questa scoperta rimane un’osservazione interessante con rilevanza clinica poco chiara.,

Una strategia Multimarker sequenziale per tutti

Diversi studi hanno dimostrato in modo conclusivo che l’uso di diversi marcatori biochimici che rappresentano diverse tracce fisiopatologiche migliora la stratificazione del rischio nei pazienti con ACS.14-16 Sulla base dei risultati di Wiviott et al,4 questo approccio multimarker si conferma anche la migliore strategia nelle donne. I marcatori che riflettono la necrosi cellulare (troponine), lo stress emodinamico (BNP o NT-proBNP) e l’infiammazione (CRP) sembrano coprire lo spettro necessario per il processo decisionale clinico acuto ea lungo termine., La rilevanza clinica è fondamentale quando un marker come le troponine determina la gestione terapeutica in ambito acuto. Lo studio TACTICS-TIMI 18 ha stabilito che il beneficio della strategia invasiva precoce è riservato alle donne con troponina elevata.17 Studi precedenti hanno stabilito che questi sono i pazienti che beneficiano anche degli antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa e delle eparine a basso peso molecolare.18 Per la valutazione del rischio a lungo termine, CRP e BNP/ NT-proBNP sono utili, sebbene le conseguenze terapeutiche siano meno consolidate.,

Tutti i test per i nuovi marcatori sono costosi e dovrebbero quindi essere usati razionalmente. L’introduzione di marcatori biochimici nella routine clinica non solo migliorerà il workup diagnostico, ma deve anche essere conveniente. Sfortunatamente, la questione dei costi non è ancora ben risolta negli studi. Tuttavia, un uso differenziato dei marcatori è deducibile dalla sua cinetica di rilascio specifica e dalla lunghezza mirata per la previsione. Proponiamo le seguenti linee guida da utilizzare in donne e uomini allo stesso modo (Figura)., Per la valutazione iniziale, le troponine sono i marcatori di scelta, perché forniscono il miglior valore predittivo per il rischio di infarto miocardico a 30 giorni.15 Se il valore iniziale è negativo, deve essere ripetuto dopo 6-12 ore secondo le linee guida.18,19 Ulteriori misurazioni sono necessarie dopo ogni nuovo episodio di dolore toracico. Gli altri marcatori hanno solo poco valore per il primo periodo, ma dovrebbero essere misurati durante il corso successivo dopo la stabilizzazione., BNP e NT-proBNP sembrano prevedere al meglio gli eventi che si verificano nel periodo 30 giorni dopo l’evento acuto ai mesi successivi. Pertanto, può essere suggerito di includere una misurazione, ad esempio, a 72 ore nella routine diagnostica, che sembra fornire informazioni prognostiche eccellenti (Heeschen e Hamm, dati non pubblicati, 2003). Poiché la PCR riflette maggiormente la malattia cronica ma non ha alcun valore prognostico acuto, può essere sufficiente ottenere una misurazione alla dimissione o durante il periodo di follow-up precoce., Ciò appare anche ragionevole per quanto riguarda l’argomento secondo cui una lesione miocardica minore rilevata dalle troponine può essa stessa contribuire alla reazione infiammatoria.

Implicazioni del trattamento per le donne

L’accumulo di prove suggerisce oggi che la gestione invasiva precoce riduce il rischio di infarto miocardico e morte in pazienti con ACS senza innalzamento della ST. Le linee guida raccomandano la rivascolarizzazione entro 48 ore in gruppi ad alto rischio.20 Al contrario, i pazienti senza marcatori elevati o depressione ST sembrano non beneficiare dell’approccio invasivo. Il risultato nelle donne mostra risultati controversi., Gli studi FRISC II (FRagmin e rivascolarizzazione rapida durante l’instabilità nella malattia coronarica) e RITA 3 (Randomized Intervention Trial of unstable Angina) scoraggiano la gestione invasiva nelle donne, perché questo è stato associato ad un aumento del tasso di eventi avversi.21,22 Tuttavia, non tutti gli studi in ACS potrebbero supportare questo risultato. I risultati di TACTICS-TIMI 18 confermano che le donne con troponine elevate beneficiano di interventi precoci.23 Se i marcatori non sono elevati, questa strategia non ha alcun beneficio e può anche essere dannosa.,

I tassi di complicanze durante gli interventi percutanei sono più alti nelle donne. I tassi di sanguinamento sono elevati, perché le dosi di farmaci antipiastrinici possono essere state troppo alte per le pazienti di sesso femminile, sebbene aspirina, clopidogrel e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa siano altrettanto efficaci nelle donne. Tuttavia, le analisi dei sottogruppi rivelano che gli antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa in pazienti di sesso femminile a basso rischio con troponina negativa possono essere dannosi.24

Conclusioni

Le misurazioni dei marcatori cardiaci per il processo decisionale nelle donne con ACS sono almeno altrettanto essenziali che negli uomini., Le troponine identificano il gruppo di pazienti che beneficiano di un approccio aggressivo simile agli uomini e, inoltre e altrettanto importante, indicano pazienti di sesso femminile con risultati negativi di troponina nei quali un trattamento aggressivo potrebbe essere dannoso. Diversi tassi di valori anomali tra i sessi devono essere ulteriormente esplorati. La strategia multimarker con misurazioni di troponina, BNP/NT-proBNP e CRP in punti temporali ottimali rappresenta la migliore valutazione del rischio acuto e complessivo nei pazienti di sesso femminile e maschile con ACS.,

Note a piè di pagina