Pseudoallergens
L’importanza di basso peso molecolare, conservanti, coloranti, salicilati e istamina in CSU ha vissuto alti e bassi nel corso degli anni., Mentre l’inibizione mediata dal salicilato della cicloossigenasi 1 che porta a un disturbo in un rapporto sano prostaglandina/leucotriene può essere alla base di una esacerbazione della CSU in alcuni pazienti, i fattori diversi dai polimorfismi nella proteina centrosomiale di 68 kDa che predispongono a questo non sono chiari. Chiaramente, la piccola dimensione di queste molecole rende impossibile per loro legare direttamente le IgE e non vi è alcuna prova che agiscano come apteni. Tuttavia, vi sono prove convincenti che una percentuale significativa di pazienti con CSU può beneficiare di una dieta a basso contenuto di questi “pseudoallergeni”., Ciò è stato associato ad una ridotta escrezione di leucotriene E4 nelle urine rispetto ai livelli pre-dietetici . Tuttavia, i test di provocazione con “coloranti e conservanti alimentari noti” sono risultati positivi solo nel 18% dei pazienti CSU, sebbene il 73% avesse originariamente risposto alla dieta priva di pseudoallergeni . È interessante notare che il 71% di questi pazienti ha reagito ai test di provocazione con pomodoro frullato e il 41% ad un estratto di vapore ai pomodori. In modo simile, Rajan et al. notato solo 2 dei loro 100 pazienti con CSU hanno reagito a una singola sfida cieca con 11 degli additivi più frequentemente utilizzati., Infine, è stato segnalato un aumento della permeabilità intestinale nella CSU e questo è stato parzialmente invertito di 24 giorni con una dieta pseudoallergenica ridotta . Collettivamente, questi risultati suggeriscono che CSU può in alcune persone essere dovuto ad una sensibilità temporanea a pseudoallergeni e composti naturali a basso peso molecolare che entrano nel corpo attraverso un epitelio intestinale che perde. Gli pseudoallergeni possono di per sé anche contribuire all’intestino che perde, ma è probabile che altri fattori possano essere responsabili dell’aumento della sensibilità dei mastociti agli pseudoallergeni., Tuttavia, una volta che questi fattori aggiuntivi si sono attenuati, la normale resistenza a questi composti può nuovamente prevalere.
Autoimmunità
La presenza di un siero autologo positivo (AST) o di un test plasmatico (APT) nel 40-60% dei pazienti con CSU ha suggerito la presenza di auto-anticorpi in grado di stimolare i mastociti . È importante sottolineare che un AST positivo ha dimostrato di aumentare la possibilità di orticaria spontanea acuta che progredisce verso CSU e una ridotta possibilità di risoluzione entro 2 anni .
Diversi tipi di malattie autoimmuni sono aumentati nei pazienti con CSU (Tabella 2)., Questi includono in particolare ipo e ipertiroidismo, ma anche diabete, artrite reumatoide e sindrome di Sjogren . Gli anticorpi anti-tiroide IgG, in particolare, non sono rari nei pazienti con CSU e specialmente nelle femmine . Tuttavia, gli anticorpi IgE a TPO egualmente sono stati individuati suggerendo un modo possibile di azione per il beneficio della terapia anti-IgE in CSU. Un interessante lavoro recente suggerisce anche che un’alta percentuale delle IgE totali in quelle con CSU potrebbe essere autoreattiva e avere una maggiore lipofilia ., Indipendentemente da ciò, gli anticorpi IgG che si legano direttamente all’FceRI e di conseguenza sono in grado di attivare i mastociti sono stati e sono stati trovati in quasi un quarto dei pazienti con CSU con solo il 3,2% nei controlli sani . Ciò ha acceso l’interesse nei mastociti che attivano autoanticorpi IgE e IgG diretti agli antigeni tiroidei e nucleari. È interessante notare che il trasferimento passivo di anticorpi anti-TPO IgE potrebbe suscitare una risposta positiva al test della puntura cutanea in soggetti di controllo e basofili da pazienti con CSU e anticorpi anti-TPO potrebbe essere attivato dall’incubazione con TPO ., A un livello più basilare, gli auto-anticorpi in generale possono incoraggiare la secrezione di interferoni di tipo I da parte delle cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC) e stimolare il reclutamento di basofili nei linfonodi e attivare direttamente le risposte immunitarie adattive attraverso le cellule B e T. In un interessante rapporto recente, gli anticorpi IgE contro IL24 funzionalmente in grado di attivare i mastociti e correlare con l’attività della malattia sono stati riportati da Schmetzer et al. . Gli autori hanno anche notato auto-anticorpi IgE a oltre 200 auto-proteine da un totale di oltre 9000 proteine schermate., L’avidità di questi anticorpi rimane poco chiara ed è possibile che rappresentino anticorpi non specificamente auto-reattivi generati come parte di una risposta umorale policlonale a un’infezione virale o di altro tipo.
Clinicamente l’aumento della prevalenza di autoimmunità nella CSU suggerisce alterata regolazione immunitaria e uno squilibrio nel rapporto di pro-infiammatorie cellule Th17 e T regolatorie (Tregs)., La disfunzione di Tregs e specialmente le cellule regolatrici follicolari T, che portano alla sopravvivenza delle cellule T e B autoreattive e alla funzione alterata di presentazione dell’antigene da parte delle cellule dendritiche può essere alla base di diverse malattie autoimmuni sistemiche e specifiche dell’organo . A questo proposito, è degno di nota che la funzione alterata delle cellule T regolatorie (Treg) è stata trovata in CSU con alterazioni anche in altri sottoinsiemi di cellule T. Da un punto di vista terapeutico gli sforzi per migliorare la funzione T reg possono quindi essere utili per ridurre la gravità e la durata della CSU., Attualmente questo è stato utilizzato prevalentemente nella malattia del trapianto contro l’ospite dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche .
Infezioni
Mentre la causa precisa della CSU è spesso poco chiara in un singolo paziente, le infezioni virali e l’aumento dei livelli di stress possono essere fattori importanti nei paesi occidentali . A livello globale, tuttavia, le infezioni parassitarie possono essere di maggiore importanza con una comorbidità media di circa il 10%., In questo gruppo anisakis, toxocariasi, fasciolosi, strongiloidiasi e blastocistosi erano le infezioni parassitarie più frequenti e il trattamento ha portato a un miglioramento in media di un terzo dei pazienti in diversi studi . A questo proposito, la terapia anti-elmintica empirica è stata suggerita da Nahshoni et al. per le persone con CSU di ritorno dal viaggio in “paesi in via di sviluppo”. Lavoro precedente di Hameed et al. ha suggerito che l’orticaria potrebbe essere collegata più correttamente con la forma ameboide di blastocystis hominis., Inoltre, il 60% di questi pazienti ha risposto a un singolo ciclo di metronidazolo e il 100% a due cicli.
Il lavoro più recente ha mostrato una maggiore frequenza di disbiosi del tratto gastrointestinale in CSU. Come tale c’era una frequenza significativamente ridotta di Akkermansia muciniphila, Clostridium leptum e Faecalibacterium prausnitzii nelle feci dei pazienti CSU mentre quella delle Enterobacteriaceae era invariata ., Curiosamente, il numero di mastociti triptasi e CD117 positivi per campo ad alta potenza era significativamente più alto nei pazienti con CSU rispetto ai controlli ed è stato suggerito un trattamento aggiuntivo con stabilizzatori dei mastociti .
Per quanto riguarda il ruolo dell’infezione da helicobacter, il significato preciso di questa infezione nel precipitare e/o aggravare la CSU ha oscillato nel corso degli anni., Lavori più recenti suggeriscono che l’infezione asintomatica è più frequente nei pazienti CSU che nei controlli sani e nei pazienti positivi all’infezione da helicobacter la gravità e l’estensione dell’orticaria possono essere più gravi .
In termini di CSU e infezioni al di fuori del tratto gastrointestinale, ci sono numerosi rapporti aneddotici o piccole serie di casi che hanno preteso di mostrare un legame con infezioni virali, batteriche o fungine., Pertanto, Dreyfus ha notato che l’evidenza sierologica dell’infezione da virus dell’herpes 6 umano, a volte in associazione con la riattivazione del virus di Epstein Barr, è più frequente nei pazienti con CSU. Nella loro revisione sistematica, Imbalzano et al. i virus dell ‘herpes considerati possibili fattori eziologici nei bambini e i virus dell’ epatite sono stati più frequentemente associati alla CSU negli adulti. Il ruolo preciso dei cosiddetti “superallergeni” che possono stimolare non specificamente basofili e mastociti e che sono prodotti in infezioni virali come l’epatite C e l’HIV non è chiaro .,
Nel caso di infezioni batteriche, Calado et al. trovato infezione tonsillare streptococcica in relazione alla CSU con miglioramento dopo terapia antibiotica e risoluzione più permanente dopo tonsillectomia. Godse e Zawar hanno trovato un legame con tinea pedis in quattro pazienti con miglioramento significativo dopo terapia antifungina. Tuttavia, Cribier e Noacco non hanno supportato un legame definito tra infezioni focali come sinusite e infezioni dentali e CSU., Hanno anche menzionato l’importanza della terapia antibiotica curativa nell’eliminare la CSU come supporto chiaro di un legame eziologico e questo era spesso assente nel caso di infezioni focali.
Il meccanismo con cui l’infezione contribuisce all’insorgenza, alla perpetuazione o al peggioramento della CSU non è chiaro. È possibile che diversi componenti della risposta immunitaria all’infezione possano essere responsabili in diverse combinazioni di questi diversi stadi nella CSU. Come tale Kay et al., riportato un aumento dell’espressione cellulare delle citochine Th2 IL4 e IL5, nonché IL33, IL25 e linfopoietina stromale timica nella pelle lesionale ma non non lesionale dei pazienti con CSU. In particolare, IL25 e IL33 sono stati espressi da più cellule coinvolte nel sistema immunitario innato. Nel caso dell’infezione da helicobacter, una proteina da 23 a 35 kDa ottenuta da preparati di helicobacter è stata trovata per indurre il rilascio di istamina, TNF-a, IL-3, IFN-γ e leucotriene B4 dalla linea mastocitaria LAD2 in modo dose o tempo-dipendente ., Inoltre, i mastociti possono essere attivati da citochine infiammatorie come IL6 e livelli elevati di IL6, IL1ß e TNFa sono stati riportati in pazienti con infezione e in CSU . Non è quindi inconcepibile che le infezioni associate all’infiammazione possano essere associate all’orticaria. Infatti, alcuni pazienti con CSU sono stati migliorati dalla scoperta e dal trattamento dell’infezione occulta ., Nel complesso, tuttavia, è probabile che l’infezione funga da fattore di facilitazione per l’inizio e la perpetuazione della CSU e che possano essere necessari ulteriori cofattori come lo stress per l’espressione del fenotipo CSU. Questo spiegherebbe perché pochi pazienti con infezioni gravi come una polmonite, pielonefrite, ascesso ecc. sviluppare orticaria.
Stress e umore alterato
È stato riportato un aumento della frequenza di orticaria in pazienti con disturbo bipolare che è noto per essere accompagnato da alti livelli di stress., La CSU è anche associata a una prevalenza significativamente più elevata di depressione, ansia e scarsa qualità del sonno . Nel recente rapporto di Tat , la depressione e l’ansia valutate utilizzando la scala di ansia e depressione ospedaliera erano evidenti in quasi la metà dei pazienti 50 CSU visti e con una significativa correlazione positiva di entrambi con il punteggio di attività dell’orticaria. Indipendentemente da ciò, la coesistenza di disturbi dell’umore con la CSU può avere importanti ripercussioni sulla frequenza e sull’efficienza del lavoro ., Nei bambini, sono stati segnalati anche alti tassi di vari tipi di ansia, fobia sociale e depressione . È interessante notare che la “rabbia di stato” misurata utilizzando l’inventario dell’espressione di rabbia del tratto di stato è correlata in modo significativo ai livelli di prurito . Alti livelli di rabbia sono stati segnalati anche da Altınöz et al. . Nel complesso, vi è una crescente evidenza che lo stress continuato può perpetuare e aggravare CSU.
Come accennato in precedenza, i pazienti con CSU hanno aumentato i livelli di stress emotivo con ansia sottostante, depressione e disturbo somatoforme ., Al contrario, un aumento dei livelli di stress può forse predisporre gli individui alla CSU. Come tale Yang et al. notato significativamente piu ‘ eventi della vita, maggiore ponderazione soggettiva degli impatti da eventi della vita, più sintomi somatici, insonnia più grave, meno supporto familiare e tendenze di coping più negative in 75 pazienti CSU visti consecutivamente rispetto a 133 pazienti di controllo con tinea pedis. Tuttavia, il meccanismo con cui lo stress predispone alla CSU non è chiaro., È interessante notare che i basofili dei pazienti con CSU sembrano attivarsi più facilmente con l’ormone adrenocorticotrofico e il fattore di rilascio della corticotrofina e hanno avuto una tendenza a livelli di cortisolo aumentati rispetto ai controlli sani . Inoltre, nei topi, lo stress può portare a un’interruzione della funzione delle cellule regolatrici T con uno spostamento verso un equilibrio Th1/Th17 che porta a un’autoimmunità esagerata . Nei bambini, lo stress è stato associato ad una maggiore tendenza alle cellule T e B autoreattive e alla produzione di auto-anticorpi IgG ., L’attivazione aumentata del inflammasome NLRP-3 egualmente è stata dimostrata nella depressione e nello sforzo principali e questo può fornire il collegamento fra i fattori psicologici e l’inasprimento di orticaria dai cambiamenti nell’umore e particolarmente dallo sforzo emotivo .
Il legame tra il cervello e i mastociti all’interno della pelle attraverso i nervi sensoriali della fibra C è probabilmente coinvolto nel peggioramento di malattie della pelle come la dermatite atopica e la CSU con stress . L’aumento della frequenza della CSU nelle donne è probabilmente correlato all’estrogeno e al progesterone e alla capacità di questi ormoni di stimolare l’autoimmunità ., Tuttavia, un lavoro recente suggerisce anche l’importanza dell’adenilato ciclasi ipofisaria che attiva il polipeptide nei circuiti di stress e nelle risposte allo stress e che è modulato dall’estrogeno . In termini di legame chimico tra nervi e mastociti, diversi neuropeptidi, ma in particolare la sostanza P sono in grado di attivare i mastociti che portano al rilascio di istamina e mediatori correlati coinvolti nella CSU., È interessante notare che i neuropeptidi come il peptide intestinale vasoattivo, l’ormone stimolante il α-melanocita e il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) sono evidenti sia all’interno del sistema nervoso centrale che rilasciati dai nervi cutanei . A questo proposito è interessante notare che lo stress che porta al rilascio di neuropeptidi nervosi sensoriali può alterare il comportamento delle cellule di Langerhans all’interno del derma e inclinare il sistema immunitario cutaneo verso specifiche vie cellulari T helper ., La CGRP, in particolare, sembra incoraggiare le cellule di tipo Th17 con il potenziale di aumentare l’infiammazione mediante il reclutamento di cellule T e neutrofili .
Un lavoro recente suggerisce che il rilascio indotto dallo stress della sostanza P e CGRP da parte dei nervi cutanei sensoriali porta al prurito e all’attivazione dei mastociti attraverso diversi recettori. Questi includono la famiglia di recettori accoppiati alle proteine G correlati a Mas (Mrgpr), nonché il potenziale transitorio del recettore ankyrin 1 (TRPA1) e il recettore attivato dalla proteasi 2 (Par2)., Il successivo rilascio di citochine come IFN-γ, IL-4, TNF-α e IL-10 incoraggia quindi l’attivazione immunitaria e l’aggravamento dell’infiammazione cutanea. È quindi possibile che il ciclo di graffi prurito possa prolungare l’infiammazione cutanea che perpetua CSU e che è anche visto nella dermatite atopica.
Infiammazione cronica, stress ossidativo e sindrome metabolica
Molti pazienti con CSU sono stati osservati per avere livelli leggermente aumentati di proteina C-reattiva. Determinare la causa di questa anomalia è spesso poco gratificante., Tuttavia, uno stato di prontezza immunitaria e infiammazione è stato suggerito per essere presente nel sangue periferico dei pazienti CSU da Santos et al. . Hanno riportato livelli sierici significativamente più elevati di diverse chemochine (CXCL8, CXCL9, CXCL10 e CCL2) in pazienti con CSU rispetto ai controlli sani e ciò indipendentemente dal fatto che fossero positivi all’ASST. Inoltre, la secrezione basale di CCL2 da parte delle cellule mononucleate del sangue periferico o indotta da Staphylococcus aureus enterotossina A era più alta in quelli con CSU, così come la secrezione di CXCL8 e CCL5 dopo la stimolazione della fitoemagglutinina.,
In termini di stress ossidante, questo è stato trovato per essere aumentato nei bambini con CSU in cui l’attività antiossidante totale è stata ridotta . Come tale è interessante che i pazienti con CSU avevano livelli più bassi di cortisolo basale e deidroepiandrosterone-S (DHEA-S) . Entrambi sono ridotti in stress cronico e DHEA-S è in parte regolata dal sistema nervoso ed è noto per regolare il sistema immunitario. Inoltre, i pazienti con CSU hanno un carico ossidativo complessivo aumentato con livelli ridotti di livelli di superossido dismutasi di rame-zinco eritrocitario (Cu-ZnSOD)., Ciò contrasta la situazione nell’orticaria acuta in cui livelli aumentati di stress ossidativo indicati da livelli elevati di malonaldeide e protossido di azoto sono stati associati ad un aumento di Cu-ZnSOD e livelli ridotti di glutatione perossidasi .
L’infiammazione cronica di basso grado associata a punteggi elevati di stress, aumento della proteina C-reattiva e interleuchina 18 può spiegare l’aumento della frequenza della sindrome metabolica nella CSU . L’ipertensione è stata osservata nel 18,1% dei 1539 pazienti CSU che sono stati analizzati come parte del contributo tedesco allo studio AWARE ., Il meccanismo con cui l’ipertensione può prolungare la CSU è, tuttavia, poco chiaro, anche se va tenuto presente che gli ACE-inibitori utilizzati nell’ipertensione possono aggravare e prolungare la CSU.
Vitamina D3
La vitamina D3 (colecalciferolo) ha una potente capacità di aumentare la funzione delle cellule regolatrici T e ridurre l’immunità di tipo Th1 e Th17 . Questi cambiamenti immunitari possono aiutare a migliorare l’autoimmunità. A questo proposito, è interessante notare che livelli ridotti di vitamina D3 sierica sono stati trovati in molte delle malattie autoimmuni sistemiche, nonché nell’asma e nella malattia infiammatoria intestinale., In CSU, i livelli ridotti della vitamina D sono trovati più frequentemente che nei controlli sani e la terapia sostitutiva è stata trovata per ridurre la severità e la durata dei wheals urticarial .
Percorsi di coagulazione
Il coinvolgimento del sistema di coagulazione nella CSU è suggerito dal miglioramento clinico dell’orticaria quando i pazienti vengono avviati alla terapia anticoagulante per altri motivi apparentemente non collegati. In effetti, gli autori attuali hanno visto questo in 5 pazienti nel corso degli anni. Ciò è supportato dal d-dimero elevato notato da Triwongwaranat et al., in 58 su 120 pazienti con CSU e con una correlazione tra i livelli di d-dimero e la gravità dell’orticaria. Prima di questo Sakurai et al. osservato un aumento della generazione di trombina da parte delle cellule del sangue periferico dei pazienti con CSU rispetto ai controlli sani. A questo proposito, è interessante notare che la trombina iniettata nella pelle dell’orecchio dei topi ha prodotto una degranulazione dose dipendente dei mastociti ei mastociti hanno espresso i recettori della trombina PARs 1, 3 e 4 ., Elevazione di altre variabili della coagulazione è stato osservato anche da altri autori e il trattamento con farmaci anti-coagulanti come terapia aggiuntiva suggerito . Più recentemente Yanase et al. hanno suggerito il coinvolgimento della via estrinseca della coagulazione nella CSU e hanno evidenziato il ruolo dell’espressione del fattore tissutale delle cellule endoteliali come importante. Nonostante ciò, il meccanismo preciso con cui la coagulazione contribuisce all’orticaria non è chiaro, sebbene l’interazione tra fattori infiammatori e proteine della coagulazione sia interessante .,
Alterata permeabilità intestinale
I pazienti affetti da celiachia hanno mostrato un aumento della frequenza e della suscettibilità all’orticaria sia acuta che cronica con odds ratio di 1,31; IC al 95% 1,12–1,52 e 1,54; IC al 95% 1,08–2,18, rispettivamente . Il meccanismo qui non è chiaro, ma poiché la celiachia è aumentata in quelli con deficit di IgA e quest’ultimo è associato all’autoimmunità, questo può rappresentare un possibile meccanismo., Inoltre, la celiachia è associata ad una maggiore permeabilità del tratto gastrointestinale superiore che può consentire un maggiore assorbimento di pseudoallergeni. Inoltre, la carenza di vitamina D è più frequente nella celiachia, che a sua volta può contribuire a compromettere la funzione delle cellule T regolatrici e ad aumentare la tendenza all’autoimmunità.
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