U. S. Food and Drug Administration (Italiano)

1. Che cos’è l’enoxaparina?

L’enoxaparina è disponibile come medicinale iniettabile che aiuta a prevenire i coaguli di sangue nelle gambe e in altre parti del corpo. Se questi coaguli di sangue non vengono prevenuti, possono viaggiare verso i polmoni e causare gravi complicazioni e persino la morte.

Dopo un intervento chirurgico, come la sostituzione dell’anca o del ginocchio o in alcuni casi la chirurgia addominale, l’enoxaparina viene spesso utilizzata per diversi giorni fino a un mese per prevenire la formazione di coaguli di sangue., Questo medicinale è anche usato per prevenire la formazione di coaguli di sangue nei pazienti confinati a letto e anche per i pazienti che soffrono di dolore toracico e attacchi di cuore.

L’enoxaparina appartiene ad una classe di farmaci noti come “eparina a basso peso molecolare” (LMWH), che è diversa dall’eparina, un altro farmaco che aiuta a prevenire i coaguli di sangue.

2. Qual è la differenza tra LMWH ed eparina?

LMWH ed eparina sono entrambi usati per prevenire la coagulazione del sangue all’interno del corpo, ma sono usati in diverse situazioni.,

• L’eparina, a volte chiamata “eparina standard”, è disponibile come soluzione liquida iniettata direttamente nel sangue (per via endovenosa o” IV”) e somministrata solo ai pazienti ospedalizzati, ad esempio, per prevenire la formazione di coaguli di sangue durante l’intervento chirurgico. Poiché i pazienti variano ampiamente nella loro risposta all’eparina sodica, è necessario il monitoraggio di laboratorio dell’attività anticoagulante per regolare la dose di eparina e monitorare il suo effetto in ospedale., Inoltre, l’eparina ha il potenziale di causare una condizione potenzialmente mortale nota come trombocitopenia indotta da eparina (HIT), in cui il corpo smette di produrre piastrine nel sangue. Così, in ospedale, i medici possono notare colpito subito e agire per invertire la condizione. I medici o altri operatori sanitari devono iniettare a un paziente eparina. I pazienti non possono usare eparina da soli.
• LMWH, come l’enoxaparina, è costituito da eparina. È anche disponibile come soluzione iniettabile liquida utilizzata per prevenire i coaguli di sangue, ma viene utilizzata in modo diverso rispetto all’eparina., LMWH produce una risposta anticoagulante più prevedibile, quindi non è necessario un monitoraggio frequente per aggiustare la dose. LMWH è anche progettato per durare molto più a lungo nel corpo, quindi non ha bisogno di essere iniettato per via endovenosa. Invece, LMWH viene iniettato sotto la pelle. Inoltre, LWMH ha una minore incidenza di HIT. Poiché LMWH ha un’efficacia più prevedibile e una minore incidenza di effetti avversi come HIT, i pazienti possono iniettarsi LMWH a casa (sebbene sia spesso usato anche in ospedale).

3. Come viene commercializzata l’enoxaparina?,

L’enoxaparina è commercializzata con il marchio Lovenox e come farmaco generico sotto il nome di enoxaparina sodica per iniezione.

4. Perché una versione generica di enoxaparina è importante?

I farmaci generici approvati dalla FDA sono sicuri ed efficaci come le loro controparti di marca e di solito sono molto meno costosi e offrono alternative a pazienti e prescrittori.

5. Quali sono le versioni generiche approvate dei prodotti a basso peso molecolare dell’eparina (LMWH) sul mercato?,

attualmente disponibili i marchi di LMWH approvato dalla FDA negli Stati Uniti sono:

• Lovenox nome generico, enoxaparina prodotto da Sanofi-Aventis
• Fragmin nome generico, dalteparina prodotto da Pfizer
• Innohep nome generico, tinzaparin prodotto da Celgene

la FDA ha stabilito che nessuno di questi prodotti del marchio possono essere utilizzati indifferentemente l’uno con l’altro., Ciò significa che quando un medico scrive una prescrizione per uno di questi prodotti di marca, un farmacista non deve sostituire un altro prodotto di marca quando riempie la prescrizione senza controllare con il medico. FDA ha approvato due versioni generiche di Lovenox. La FDA ha stabilito che l’enoxaparina generica approvata può essere sostituita da Lovenox.

6. Le domande alla FDA per l’approvazione dell’enoxaparina generica sono state presentate all’inizio della metà degli anni 2000. Perché ci è voluto così tanto tempo perché la FDA approvasse le versioni generiche di enoxaparina?,

Approvazione del generico enoxaparina ha coinvolto una serie di sfide, tra cui:

• Determinare se la FDA potrebbe accettare una domanda generica, enoxaparina, data la sua complessa struttura chimica;
• per Dimostrare l’uguaglianza” il nome del marchio, del prodotto e la relativa probabilità di produrre immunogenica reazioni;
• Affrontare i rischi di contaminazione dell’eparina, da cui LMWH, come enoxaparina, è prodotto.

Ogni punto qui sopra è discusso ulteriormente nelle prossime tre domande qui sotto.

7., In che modo la complessa struttura chimica dell’enoxaparina ha influito sull’approvazione generica?

L’enoxaparina è una miscela complessa di oligosaccaridi (catene di zucchero) che variano in struttura chimica e dimensioni. È fatto da eparina rompendo chimicamente le catene di eparina più grandi in frammenti più piccoli. Le complesse caratteristiche chimiche dell’enoxaparina sono determinate sia dalle qualità dell’eparina che dal processo chimico utilizzato per fendere l’eparina in enoxaparina., A differenza della maggior parte dei farmaci tradizionali (spesso chiamati farmaci “a piccola molecola”) che hanno strutture chimiche relativamente semplici facilmente caratterizzate, è molto più difficile dimostrare che un prodotto generico di enoxaparina sodica contiene lo stesso principio attivo. L’enoxaparina sodica generica deve avere lo stesso principio attivo di Lovenox. Gli scienziati della FDA hanno stabilito un approccio scientifico per dimostrare l’identità del principio attivo che prende in considerazione la complessità dell’enoxaparina., Questo approccio scientifico si riflette in cinque criteri, che riguardano (1) le caratteristiche fisiche e chimiche di enoxaparina, (2) la natura dell’eparina materiale e il processo chimico utilizzato per rompere con eparina catene in pezzi più piccoli, (3) la natura e la disposizione dei componenti che costituiscono l’enoxaparina (4) alcune misure di laboratorio del prodotto dell’attività anticoagulante, e (5) alcuni aspetti dell’effetto del farmaco negli esseri umani., Questi cinque criteri assicurano che un farmaco generico di enoxaparina abbia gli stessi effetti del farmaco di marca quando iniettato in un paziente.

8. Perché la FDA si aspetta che i produttori generici di enoxaparina conducano studi di immunogenicità?

L’eparina standard è nota per causare reazioni avverse chiamate risposte immunogeniche, come la trombocitopenia indotta da eparina (HIT). LMWH è fatto da eparina standard ma è associato con un tasso più basso di COLPO che l’eparina standard., La FDA si aspetta che gli sponsor dei prodotti generici di enoxaparina dimostrino che le loro versioni fabbricate non hanno alcun rischio più elevato di queste o altre reazioni pericolose rispetto a Lovenox. Sebbene condurre test di immunogenicità per questo prodotto possa essere un processo esteso e dispendioso in termini di tempo per un produttore, tutti i produttori di enoxaparina generica dovrebbero farlo come parte del processo di applicazione. Questi studi hanno valutato le impurità utilizzando saggi fisiochimici e biologici.

9. I problemi di contaminazione da eparina nel 2008 sono stati presi in considerazione per l’approvazione dell’enoxaparina da parte della FDA?,

All’inizio del 2008, c’è stata una grave crisi di farmaci negli Stati Uniti associata all’eparina standard contaminata e legata a materiali contaminati provenienti dalla Cina. Ci sono stati 246 decessi segnalati negli Stati Uniti dopo la somministrazione di eparina tra il 1 gennaio 2007 e il 31 maggio 2008, 238 dei quali sono stati segnalati alla FDA nel 2008. Maggiori informazioni sulle segnalazioni di eventi avversi ed eparina sono disponibili all’indirizzo Informazioni sulle segnalazioni di eventi avversi ed eparina (Archivio FDA)., Poiché l’enoxaparina è costituita da eparina standard, è importante assicurarsi che i prodotti di enoxaparina non siano stati contaminati e che i processi di produzione per eparina ed enoxaparina soddisfino rigorosi standard di produzione per evitare future contaminazioni. La FDA ha ispezionato gli impianti di produzione di eparina di tutti i produttori in Cina che producono prodotti correlati all’eparina per il mercato statunitense, poiché i materiali provenienti dalla Cina sono risultati essere la fonte dell’eparina contaminata nel 2008, richiedendo azioni correttive appropriate., La FDA ha utilizzato queste ispezioni per valutare se gli impianti di produzione di eparina hanno controlli adeguati per prevenire la contaminazione o altri difetti di qualità. Le ispezioni condotte dalla FDA hanno rivelato che alcuni fornitori di materiale eparina per il mercato statunitense non erano conformi alle attuali buone pratiche di produzione (CGMP) o ricevevano materiale da fonti affidabili.

10. Le ispezioni di tutte le strutture coinvolte nell’importazione o esportazione di prodotti negli Stati Uniti utilizzati nella produzione di enoxaparina sono state condotte da funzionari della FDA?

Sì., La FDA ispeziona gli impianti di produzione nazionali ed esteri per valutare la conformità alle attuali buone pratiche di produzione (CGMP). I requisiti CGMP per i farmaci includono i requisiti per i metodi, le strutture e i controlli utilizzati nella produzione, lavorazione e imballaggio di un farmaco. I requisiti CGMP aiutano a garantire l’identità, la forza, la qualità e la purezza dei farmaci.

Il processo di approvazione per le applicazioni di marketing di farmaci generici, comprese quelle per l’enoxaparina generica, include una revisione della conformità del produttore con CGMP., Gli investigatori della FDA determinano se l’azienda ha le strutture, i metodi e i controlli necessari per produrre i farmaci. Le decisioni relative alla conformità alle normative CGMP si basano sull’ispezione delle strutture, sulle analisi dei campioni e sulla cronologia della conformità dell’azienda. I produttori sono tenuti agli stessi standard dalla FDA per assicurare l’identità, la forza, la qualità e la purezza dei farmaci.
11. L’enoxaparina generica è il primo prodotto approvato negli Stati Uniti che è un farmaco generico derivato da fonti animali?

No., Oltre a enoxaparina (che è fatto da eparina derivata da intestini di maiale), altri prodotti a base di fonti animali sono stati approvati come prodotti generici sotto il Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FFDCA), la stessa legge che governa i farmaci chimicamente fabbricati. Ad esempio, la FDA ha approvato versioni generiche di eparina standard per molti anni.

13. L’Unione europea ha emesso linee guida per LMWH generico che richiedono studi clinici per l’approvazione. Perché la FDA consente LMWHs generici senza richiedere studi clinici?,

Sebbene la FDA prenda regolarmente nota delle azioni di altre autorità di regolamentazione nazionali o internazionali, tali azioni non limitano il nostro processo decisionale. Diverse autorità di regolamentazione, come l’Agenzia europea per i medicinali (EM), hanno norme e procedure diverse per la revisione e l’approvazione dei farmaci e dei prodotti biologici. Le differenze negli standard normativi e nelle procedure tra EM e FDA hanno portato a diversi requisiti per l’approvazione delle versioni generiche dei prodotti LMWH (ad esempio, enoxaparina), come spiegato di seguito.,

L’EM ha stabilito linee guida per i prodotti LMWH come l’enoxaparina che richiedono solo che i prodotti contengano un principio attivo simile (al contrario dello stesso) a quello contenuto in un altro prodotto LMWH già commercializzato. Poiché il prodotto LMWH proposto in Europa conterrà un principio attivo simile (al contrario dello stesso) al prodotto di marca, potrebbero esserci incertezze sul fatto che i due prodotti siano uguali per quanto riguarda la sicurezza e l’efficacia., Pertanto, gli sponsor di un prodotto simile a enoxaparina nell’ambito del quadro EM dovrebbero fornire studi clinici che dimostrino un’efficacia comparabile al prodotto LMWH simile proposto, nonché dati clinici che dimostrino una sicurezza comparabile (anche per quanto riguarda la trombocitopenia indotta da eparina).

Al contrario, la FDA richiede un prodotto generico di enoxaparina per contenere lo stesso principio attivo di Lovenox., Sulla base dell’esperienza e della competenza scientifica della FDA e delle informazioni scientifiche pertinenti, la FDA ha concluso che i cinque criteri (vedi risposta a Q#8) sono sufficienti per garantire che il prodotto generico di enoxaparina abbia lo stesso principio attivo di Lovenox. La FDA valuta anche le impurità nel prodotto generico di enoxaparina, in particolare per quanto riguarda il loro effetto sull’immunogenicità. Con l’approccio FDA, non vi è alcuna necessità scientifica di eseguire ulteriori studi clinici per dimostrare l’equivalenza dell’efficacia clinica e della sicurezza dell’enoxaparina generica a Lovenox.,

Sebbene la linea guida EM richieda studi clinici per dimostrare un’efficacia paragonabile a un LMWH simile, la FDA osserva che il suo approccio (cioè i cinque criteri) è più sensibile alle differenze tra due prodotti enoxaparina rispetto agli studi clinici raccomandati nella linea guida EM.