1.,3 rollen guanfacine og alfa-2-reseptor agonister i å redusere stress-relaterte angst, negative humør, og tvangsmessig stoffet søker
Guanfacine er en alfa-2-adrenerge agonister, som er kjent for å hemme NE sentralt (Shaham, Shalev, Lu, De Wit, & Stewart, 2003) ved å stimulere presynaptic alfa-2-adrenerge reseptorer (Arnsten, 2007) og betydelig ved å redusere perifere sympatiske stress system opphisselse respons og stoffet søker (Erb, Shaham, & Stewart, 1998; Erb et al., I 2000; Highfield, Yap, Grimm, Shalev, & Shaham, 2001). Forbedring av kognitive funksjoner ved guanfacine kan være forbundet med stoffet evne til å etterligne styrke effekten av noradrenalin ved postsynaptiske α(2A) reseptorer i PFC (Arnsten, 2011a; Ramos & Arnsten, 2007) og synkende excitatory postsynaptiske overføring i mPFC og BNST (Ji, Ji, Zhang, & Li, 2008; Le et al., 2011; Skjold, Wang, & Winder, 2009)., Selv om den spesifikke virkningsmekanismer er ikke fullt ut kjent med hensyn til angstdempende effekten av guanfacine, indirekte downregulation av DA omsetningen har blitt dokumentert (Jetmalani, 2010), samt tilbakemeldinger hemming av noradrenalin utslipp via presynaptic α2-reseptorer i mennesker (Mosqueda-Garcia, 1990; Sorkin & Hæl, 1986)., Det kan derfor være til nytte for kokain-avhengige personer med en mottakelighet for oppregulert stress dysregulation sekundært til kronisk kokain misbruk og kvinner som stress-relaterte kokain-begjær-stat kan typisk være preget av forhøyede nivåer av angst symptomatology., Til støtte for dette, det er en voksende mengde forskning som, tatt sammen, og viser at kronisk tilbakefall-relaterte tilpasninger i noradrenerge systemet kan reverseres ved å redusere noradrenalin sentralt, og dermed redusere sympatisk opphisselse og angst og, til slutt, dempe compulsive stoffet søker i kokain-avhengighet.,
Ved downregulating sympatomimetika utstrømningen fra vasomotor midten av hjernen til hjertet og stimulerer perifer alpha (2) reseptorer (Scahill, 2009; Sica, 2007), guanfacine kan redusere anxiogenic og negativt forsterkende komponenter av suget staten for flere narkotika misbruk, inkludert kokain. Flere dyrestudier har modellert dette noradrenerge formidling av angst-lignende atferd, som kommer etter uttak av kokain, spår tilbakefall (Ambrose-Lanci et al., 2010; Kampman, Volpicelli, et al. I 2001; O ‘ leary et al.,, 2000), og er oppveid av alfa-2-adrenerge reseptor agonister. For eksempel, flere nyere studier fra dyr og menneske litteratur som har undersøkt muligheten av alfa-2-adrenerge agonister (inkludert guanfacine, klonidin, og lofexidine til å dempe stress-indusert trang, kokain søker, og tilbakefall og andre negativt forsterkende komponenter av suget staten, inkludert negativ virkning og angst (Sinha, Shaham, & Heilig, 2011)., Shaham og kolleger har vist at α2-adrenerge reseptor agonister (klonidin, lofexidine, og guanfacine) modulere den sympatiske stress respons, redusere noradrenalin celle skyte, og slipp sentralt (Shaham et al., 2003; Sinha, Fox et al. 2011) og blokkere footshock stress-indusert gjenåpning av kokain søker (Erb et al., 2000, 1998; Highfield et al., 2001). Klonidin ved lave doser har også vist seg å blokkere tvunget svømme-indusert gjenåpning av kokain i mus (Mantsch et al., 2010)., I tillegg, klonidin har vist seg å blokkere stress-indusert gjenåpning av speedball søker (Highfield et al., 2001) og yohimbin-indusert kokain gjenåpning etter utryddelse (Lee et al., 2004). Guanfacine har også lykkes med å svekkes cue-indusert self-administrasjon av kokain i laboratoriet rotter (Smith & Aston-Jones, 2011).,
En fersk preklinisk studie av Buffalari og kolleger (Buffalari, Baldwin, & Se, 2012) har også undersøkt forholdet mellom kokain tilbaketrekkingen angst symptomer med gjenåpning i laboratoriet rotter ved hjelp av alfa-2 agonist guanfacine og alfa-2 antagonist yohimbin til å modulere angst og innvirkning kokain søker. Funnene indikerte at angst-type atferd, målt ved hjelp av forhøyet pluss-labyrinten og støt-probe begrave atferd, var signifikant korrelert med kokain-primet gjenåpning., I tillegg, yohimbin behandling økt gjenåpning på signaler mens guanfacine redusert yohimbin-relaterte gjenåpning, med vekt på både den potensielle nytten av uttak-relaterte angst og relaterte gjenåpning av kokain søker som et mål for medisiner utvikling og guanfacine som en mulig behandling.
Mens effekten av guanfacine på å drikke atferd hos mennesker har ikke blitt mindre godt studert, og flere studier har undersøkt effekten på alkohol søker i forsøksdyr., Videre, som alkohol avhengighet er svært komorbide med angst-relaterte lidelser (Kessler et al., 1997; Schneider et al., 2001) og akutt alkoholabstinens og langvarig avholdenhet innebærer noradrenerge dysregulation (Patkar et al., 2003, 2004; Rasmussen, Wilkinson, & Raskind, 2006), er det sannsynlig at guanfacine kan også gi en levedyktig farmakoterapeutisk behandling for å dempe angst-relaterte drikke, eller komorbide drikke, i avhengige av mennesker., Til støtte for dette, tidlig i prekliniske studier indikert at både klonidin og guanfacine var i stand til å redusere inntak av etanol i etanol-foretrakk rotter å ha fritt valg mellom 10% etanol og vann (Opitz, 1990) og bidra til å dempe utseende og forekomst av etanol abstinenssymptomer (Parale & Kulkarni, 1986; Washton & Resnick, 1981). Mer nylig, prekliniske studier har også vist at aktivering av alfa-2 adrenoceptors formidler av stress og angst-indusert gjenåpning av alkohol søker., I en studie, guanfacine ble vist til å dempe yohimbin-indusert gjenåpning av alkohol i laboratoriet rotter (Le et al., 2011), og i en annen, forbehandling med lofexidine ble observert å redusere stress-relaterte gjenåpning av alkohol søker og redusere alkohol self-administrasjon.
I form av røyking, mens flere kliniske og prekliniske studier har vurdert effekten av alfa-2-adrenerge stimulering på stress-indusert gjenåpning og uttak-relaterte symptomer ved hjelp av klonidin og dexmedetomidine, effekter av guanfacine, per se, har ikke vært godt vurdert., Til tross for dette, tidlig i studier som undersøker effekten av alfa-2-agonister på nikotin tilbaketrekning-relaterte symptomer serveres til å merke avgjørende for noradrenerge overføring i form av underbygger angstdempende, negativt forsterkende og muligens kontroll-relaterte aspekter av begjær. De viste også sex spesifisitet av noradrenerge formidling av stress-relaterte trang staten., For eksempel, Glassman og kolleger første viste at mens clonidine vist lignende effekt å alprazolam å redusere angst, spenninger, irritabilitet og uro i løpet av nikotin tilbaketrekking i 15 storrøykere, bare clonidine vellykket redusert sigaretten craving (Glassman, Jackson, Walsh, Roose, & Rosenfeld, 1984)., I en litt senere studie, Glassman og kolleger viste også at klonidin ble betydelig effektiv i å redusere nikotin tilbaketrekning og fremme røykeslutt hos kvinner i forhold til menn (Covey & Glassman, 1991; Glassman et al., 1988), og særlig i sårbare kvinner (Glassman et al., 1993)., Siste preklinisk forskning har støtte for disse studier som viser at intracentral kjernen av amygdala (CeA) tilførsel av klonidin og dexmedetomidine i rotter demper stress-indusert gjenåpning av nikotin søker, eventuelt via synaptic tilkoblinger mellom noradrenerge terminaler og CRF nevroner (Yamada & Bruijnzeel, 2011).,
En nyere meta-analyse gjennomgang 24 studier som bestr av en total av 1631 deltakere undersøkte også effekten av alfa-2-agonister for behandling av opioid-uttak (Gowing, Farrell, Ali, & Hvit, 2009). Generelle resultatene indikerte at alfa-2-adrenerge agonister, klonidin og lofexidine, var både mer effektivt enn placebo i å håndtere uttak fra heroin, selv om sjansene for å fullføre tilbaketrekning var ikke annerledes enn de som er forbundet med å redusere doser av metadon (Gowing et al., 2009)., Viktigere er det imidlertid mange kliniske studier har indikert at bruk av kokain er også utbredt i ca 50% av individer som mottar opioid maintenance treatment (Castells et al., 2009; Grella, Anglin, & Wugalter, 1995; Kosten, Rounsaville, & Kleber, 1987; Peles, Kreek, Kellogg, & Adelson, 2006). Videre coabuse av kokain er kjent for å være assosiert med dårligere resultater i heroin, noe som tyder på at møte både kokain og opioid-avhengighet kan være en optimal strategi., I lys av dette, er funnene fra vårt eget laboratorium viste at lofexidine vellykket svekket stress – og narkotika cue-relaterte opium og kokain suget i opiat-avhengige personer også behandlet med naltrexon (Sinha, Kimmerling, Doebrick, & Kosten, 2007).
Legg igjen en kommentar