Transport og Internalisering: Gratis Hormon-Hypotesen og Biotilgjengelig Ligand
Fordi 25(OH)D ligger på ulike bindende proteiner eller er fri og ubundet, neste vurdering er den mekanismen som 25(OH)D er internalisert inn i målet celler og vev. I nyre, ruten for oppføringen er gjennom megalin-mediert endocytosis ., Megalin, også kjent som » low-density lipoprotein-relatert protein 2, er en stor (kDa 600) er en av verdens multiligand reseptor uttrykt i epitelceller av flere andre vev. Når megalin er uttrykt sammen med sin coreceptor cubilin (460 kDa), det er i stand til endocytic internalisering av både DBP og ALB og vitamin D ligander som er bundet til dem, samt en rekke andre proteiner (f.eks., retinol-bindende protein, transferrin, apolipoprotein E, epidermal growth factor, etc.) ., I denne innstillingen, og i hvilken som helst celle-type med megalin endocytosis maskiner, og tilstrekkelig uttrykk for CYP27B1, den internalisert protein bundet–25(OH)D kan tjene som underlag for konvertering til 1,25(OH)2D.
I cellene uten megalin, den mest sannsynlige ruten for oppføringen for vitamin D metabolitter er ved diffusjon av gratis former av disse metabolitter, selv om det er flere rapporter om lave nivåer av nonmegalin celle association og opptak av DBP i enkelte celler . Imidlertid, eksperimentelt, forrang av gratis metabolitt ruten av innlegget ble vist til 1,25(OH)2D i keratinocytes ., I flere studier med immunceller, økende DBP i kultur, media redusert respons til 25(OH)D (der 1,25(OH)2D ble produsert lokalt) i heftende monocytter og dendrittiske celler i samsvar med «gratis-hormon» hypotesen .
Det har også vært en hypotese om at, i tillegg til eksplisitt ubundne molekyler, celler kunne utnytte vitamin D metabolitter bundet med lavere affinitet til ALB. I denne innstillingen, «biotilgjengelig» brøkdel av 25(OH)D er beregnet ved å forutsi brøkdel bundet til å ALB pluss gratis 25(OH)D (se Fig. 51.1) ., Denne beregningen for biotilgjengelig 25(OH)D-status, så vel som et direkte mål for gratis 25(OH)D, som har vært brukt i en rekke epidemiologiske studier association studier, noen som vil bli diskutert senere i dette kapittelet. Ideen om biotilgjengelig eller gratis hormon som har blitt brukt tidligere for å kortisol, skjoldbruskkjertel, testosteron og østrogen (se Tabell 51.1). I disse tilfellene, er en tilsvarende høy affinitet–bindende protein, kortisol-bindende globulin (CBG), skjoldbrusk-hormone–binding globulin (TBG), eller sex hormone–binding globulin (SHBG) sequesters en vesentlig del av total serum-sirkulerer hormon., Resten er fri eller bundet med lavere affinitet til ALB og også å transthyretin i tilfelle av thyroid hormon.
dynamikken i disse vekselsvirkningene, en multiligand multibinding protein likevekt, kan beskrives matematisk . Fra dette perspektivet forventes det at 25(OH)D-status (eller noen ligand-of-interesse status) kan være tilstrekkelig beskrevet av tre beregninger: (1) total 25(OH)D; (2) biotilgjengelig 25(OH)D og (3) gratis 25(OH)D., Unntak til dette ville være en situasjon der individer med samme sum ligand konsentrasjon under studien kan ha svært forskjellig biotilgjengelig og gratis ligand nivåer hvis deres cognate bindende protein nivåer skiller seg fra hverandre. For DBP, i normale friske individer, omfanget av variasjon i DBP-konsentrasjonen er litt smal. Dermed, av totalt 25(OH)D-nivåer er sannsynlig å være forbundet i tett rekkefølge med biotilgjengelig og gratis 25(OH)D-nivåer. Imidlertid, hormon-bindende proteiner (CBG, TBG, og SHBG) viser en noe bredere spekter av konsentrasjoner i befolkningen (se Tabell 51.1)., Konsekvensen av dette er at det totale ligand konsentrasjon kan avvike betydelig fra biotilgjengelig og gratis ligand konsentrasjoner. Derfor, for disse hormon, gratis og biotilgjengelig verdier kan ha klinisk nytte.
Som nevnt, DBP nivåer i typisk friske personer ikke viser stor variasjon, men det er noen fysiologiske (graviditet) og patologisk (leversykdom) forhold der DBP nivåer er endret . I disse betingelser det er mulig gratis og biotilgjengelig verdier har klinisk nytte over totale serum målinger., Den ekstremt eksempel på dette scenariet er vist i Dbp knockout-mus modell . I denne studien, Dbp (+/+) mus ble sammenlignet mot Dbp (+/−) og Dbp (−/−) mus. 25(OH)D og 1,25(OH)2D-nivåene ble målt, og Dbp (+/+) mus hadde den typiske nivåer av to vitamin D metabolitter med Dbp (+/−) som har redusert nivåene, mens i Dbp (−/−) beløpene var knapt synlig. Ta total serum nivåer som en markør av vitamin D-status ville indikere Dbp (+/−) og Dbp (−/−) var redusert og sterkt mangelfull, henholdsvis., Men, bein kvalitet i hver type dyr var normal. Bare når dyrene ble plassert på vitamin D mangelfull dietter var forskjeller observert slik at Dbp (−/−) utstilt videregående hyperparathyroidism og bein avvik raskere enn vill-type kolleger. Derfor, i det DBP knockout-mus modell, total serum metabolitt-nivå ble ikke nøyaktige biomarkører for vitamin D-status.
I en annen mus studie, wild-type (dvs.,, Dbp (+/+) mus) var lei dietter som inneholder utelukkende vitamin D2 (D2) eller vitamin D3 (D3) fra avvenning før i uke 8 og uke 16 slik at til slutt alle relevante metabolitter i disse musene var utelukkende av enten D2 eller D3 former . I uke 8 og uke 16, total serum 25(OH)D-nivåer av disse musene var lik, men den fysisk målt gratis 25(OH)D-nivåer i D2 matet mus ble høyere antagelig på grunn av lavere affinitet av DBP for 25(OH)D2 i forhold til 25(OH)D3 ., Interessant, i uke 16, D2-matet mus viste betydelig høyere BV/TV og trabekulært antall enn mus matet vitamin D3 kosthold. I uke 8, D2 mus hadde betydelig høyere osteoclast overflate/bein overflaten, erodert overflate/bein overflaten, og mineral apposition pris i forhold til D3-mus. Også i uke 8, osteoblast overflate/bein overflaten var høyere i D2 kvinner, men ikke i uke 8 D2 menn. Funnene i denne studien tyder på at fri 25(OH)D kan ha en innvirkning på noen aspekter av skjelett-funksjon, og kanskje en bedre markør for vitamin D-status i denne innstillingen for mus., Spørsmålet om gratis 25(OH)D er en nyttig biomarkør for human helse er omtalt senere i dette kapitlet.
Legg igjen en kommentar