Eliquis (Norsk)

KLINISK FARMAKOLOGI

virkningsmekanisme

Apixaban er en selektiv hemmer av Anl. Det krever ikke antithrombin III for antithrombotic aktivitet. Apixaban hemmer gratis og blodpropp-bundet Anl, og prothrombinase aktivitet. Apixaban har ingen direkte effekt på aggregering, men indirekte hemmer aggregering indusert av trombin. Ved å hemme Anl, apixaban reduserer trombin generasjon og trombe utvikling.,

Pharmacodynamics

Som et resultat av Anl hemming, apixaban forlenger clotting tester som protrombintid (PT), INR, og aktiveres delvis thromboplastin tid (aPTT). Endringer observert i disse clotting tester på forventet terapeutisk dose, er imidlertid liten, i henhold til en høy grad av variasjon, og ikke er nyttig i å overvåke antikoagulasjon effekten av apixaban.

Rotachrom® Heparin kromogene-analysen ble brukt for å måle effekten av apixaban på Anl aktivitet hos mennesker i løpet av apixaban utvikling-programmet., En konsentrasjon som er avhengige av økning i anti-Anl aktivitet ble observert i dose spekter testet og var lik i friske personer og pasienter med AF.

Denne testen er ikke anbefalt for vurdering av antikoagulerende effekt av apixaban.

Effekten Av PCCs På Pharmacodynamics Av Eliquis

Det er ingen klinisk erfaring til å reversere blødning med bruk av 4-faktor PCC produkter i personer som har mottatt ELIQUIS.

Virkninger av 4-faktor PCCs på pharmacodynamics av apixaban ble studert i friske forsøkspersoner., Etter administrering av apixaban doseres til steady state, endogen trombin potensial (ETP) tilbake til pre-apixaban-nivå 4 timer etter initiering av en 30-minutters PCC infusjon, sammenlignet med 45 timer med placebo. Mener ETP nivåer fortsatte å øke, og oversteg pre-apixaban nivåer for å nå et maksimum (34%-51% økning over pre-apixaban-nivå) på 21 timer etter initiere PCC og var forhøyet (21%-27% økning) på slutten av studien (69 timer etter initiering av PCC). Den kliniske relevansen av denne økningen i ETP er ukjent.,

Pharmacodynamic Drug Interaction Studies

Pharmacodynamic drug interaction studies with aspirin, clopidogrel, aspirin and clopidogrel, prasugrel, enoxaparin, and naproxen were conducted. No pharmacodynamic interactions were observed with aspirin, clopidogrel, or prasugrel . A 50% to 60% increase in anti-FXa activity was observed when apixaban was coadministered with enoxaparin or naproxen.

Specific Populations

Renal Impairment: Anti-FXa activity adjusted for exposure to apixaban was similar across renal function categories.,

Nedsatt leverfunksjon: Endringer i anti-Anl aktivitet var lik hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon og friske forsøkspersoner. Men hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon, det er ingen klar forståelse av virkningen av denne grad av nedsatt nyrefunksjon på koagulering cascade og dens forhold til effekt og blødning. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon ble ikke undersøkt.

Hjertets Elektrofysiologi

Apixaban har ingen effekt på QTc-intervallet i mennesker ved doser opp til 50 mg.,

Farmakokinetikk

Apixaban viser lineær farmakokinetikk med dose-proporsjonal økning i eksponering for orale doser opptil 10 mg.

Absorpsjon

Den absolutte biotilgjengelighet av apixaban er ca 50% for doser opptil 10 mg av ELIQUIS. Mat påvirker ikke biotilgjengeligheten av apixaban. Maksimal konsentrasjon (Cmax) av apixaban vises 3 til 4 timer etter oral administrasjon av ELIQUIS. Ved doser ≥25 mg, apixaban viser oppløsning-begrenset absorpsjon med redusert biotilgjengelighet., Etter oral administrasjon av 10 mg av apixaban som 2 knuste 5 mg tabletter suspendert i 30 mL vann, eksponering var similarto som etter oral administrasjon av 2 intakt 5 mg tabletter. Etter oral administrasjon av 10 mg av apixaban som 2 knuste 5 mg tabletter blandet med 30 g eplemos, og Cmax og AUU var 20% og 16% lavere, henholdsvis i forhold til administrasjon av 2 intakt 5 mg tabletter., Etter administrering av en knust 5 mg tablett ELIQUIS som ble suspendert i 60 mL D5W og leveres gjennom en nesesonde, eksponering var lik som sett i andre kliniske studier som involverer friske frivillige mottar en enkelt oral 5 mg tablett dose.

Distribusjon

Plasma protein binding hos mennesker er ca 87%. Volumet av distribusjon (Vss) er ca 21 liter.

Metabolisme

Omtrent 25% av et oralt administrert apixaban dose gjenfinnes i urin og avføring som metabolitter., Apixaban metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4 med mindre bidrag fra CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, og 2J2. O-demetylering og hydroksylering på 3-oxopiperidinyl fraksjonen er det store områder av biotransformation.

Uendret apixaban er den største narkotika-relaterte komponent i humant plasma; det er ingen aktiv sirkulerende metabolitter.

Eliminering

Apixaban er eliminert i både urin og avføring. Renal utskillelse står for om lag 27% av total clearance. Galle og direkte intestinal utskillelse bidrar til eliminering av apixaban i avføringen.,

Apixaban har en total clearance av ca 3.3 L/time og en tydelig halveringstid på ca 12 timer etter oral administrasjon.

Apixaban er et substrat av transportproteiner: P-gp og brystkreft motstand protein.

legemiddelinteraksjoner Studier

I in vitro apixaban studier ved konsentrasjoner betydelig større enn det terapeutiske eksponeringer, ingen hemmende effekt på aktiviteten av CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5, eller CYP2C19, eller induksjon effekt på aktiviteten av CYP1A2, CYP2B6, eller CYP3A4/5 ble observert., Derfor, apixaban er ikke forventes å endre metabolsk clearance av coadministered legemidler som metaboliseres av disse enzymene. Apixaban er ikke en betydelig hemmer av P-gp.

effektene av coadministered legemidler på farmakokinetikk av apixaban er oppsummert i Figur 2 .,

Figure 2: Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Apixaban

In dedicated studies conducted in healthy subjects, famotidine, atenolol, prasugrel, and enoxaparin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of apixaban.

In studies conducted in healthy subjects, apixaban did not meaningfully alter the pharmacokinetics of digoxin, naproxen, atenolol, prasugrel, or acetylsalicylic acid.,

Spesifikke Populasjoner

effektene av grad av nedsatt nyrefunksjon, alder, kroppsvekt, og graden av nedsatt leverfunksjon på farmakokinetikk av apixaban er oppsummert i Figur 3.

Figur 3: Effekt av Spesifikke Populasjoner på Farmakokinetikk av Apixaban

* ESRD emner som behandles med intermitterende hemodialyse; rapportert PK funn er følgende enkelt dose av apixaban post hemodialyse.
† Resultatene gjenspeiler CrCl av 15 mL/min basert på regresjonsanalyser.,
‡ vertikale Stiplede linjene illustrerer farmakokinetiske endringer som ble brukt til å informere dosering anbefalinger.
§ Ingen dosejustering er anbefalt for nonvalvular atrieflimmer pasienter med mindre minst 2 av følgende pasienten kjennetegn (alder større enn eller lik 80 år, kroppsvekt mindre enn eller lik 60 kg, eller serum kreatinin større enn eller lik 1,5 mg/dL) er til stede.

Kjønn

En studie på friske forsøkspersoner å sammenligne farmakokinetikk hos menn og kvinner viste ingen meningsfull forskjell.,

Race

resultatene på tvers av farmakokinetiske studier i normale motiver viste ingen forskjeller i apixaban farmakokinetikk blant Hvit/Kaukasisk, Asian, og Sort/African American fag. Ingen dosejustering er nødvendig basert på rase/etnisitet.

Hemodialyse I ESRD Fag

Systemisk eksponering for apixaban gis som en enkelt 5 mg dose i ESRD fag dosert umiddelbart etter ferdigstillelse av en 4-timers hemodialyse økt (post-dialyse) er 36% høyere når sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon (Figur 3).,

Den systemiske eksponeringen for å apixaban gis 2 timer før en 4-timers hemodialyse økt med en dialysate strømningshastighet på 500 mL/min og en blod gjennomstrømningen i størrelsesorden 350 til 500 mL/min er 17% høyere i forhold til de med normal nyrefunksjon. Dialysen klarering av apixaban er ca 18 mL/min. Systemisk eksponering av apixaban er 14% lavere på dialyse sammenlignet med ikke på dialyse.

Protein binding var lik (92%-94%) mellom friske kontroller og ESRD fag under på-dialyse og off-dialyse perioder.,

Kliniske Studier

Reduksjon Av Risikoen For Slag Og Systemisk Emboli I Nonvalvular Atrieflimmer

ARISTOTELES

Bevis for effekt og sikkerhet av ELIQUIS var hentet fra ARISTOTELES, en multinasjonal, dobbelt-blind studie hos pasienter med nonvalvular AF sammenligne effekten av ELIQUIS og warfarin på risikoen for hjerneslag og non-central nervous system (CNS) systemisk emboli. I ARISTOTELES, pasienter ble randomisert til ELIQUIS 5 mg mg to ganger daglig (eller 2.,5 mg to ganger daglig i fag med minst 2 av følgende egenskaper: alder større enn eller lik 80 år, kroppsvekt mindre enn eller lik 60 kg, eller serum kreatinin større enn eller lik to1.5 mg/dL) eller warfarin (målrettet til en INR rekke 2.0-3.0)., Pasienter nødt til å ha en eller flere av følgende ekstra risikofaktorer for hjerneslag:

• før hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall (TIA)
• før systemisk emboli
• alder større enn eller lik 75 år
• arteriell hypertensjon krever behandling
• diabetes mellitus
• hjertesvikt ≥New York Heart Association Klasse 2
• venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≤40%

Det primære målet for ARISTOTELES var å finne ut om ELIQUIS 5 mg to ganger daglig (or2.,5 mg to ganger daglig) var effektiv (noninferior til warfarin) for å redusere risiko for hjerneslag (iskemisk eller hemoragisk) og systemisk emboli. Overlegenhet av ELIQUIS til warfarin ble også undersøkt for den primære endepunkt (pris av slag og systemisk emboli), store blødninger og død uansett årsak.

En total av 18,201 pasienter ble randomisert og følges på studium behandling for en median på 89 uker. Førti-tre prosent av pasientene var vitamin K-antagonist (VKA) «naiv» er definert som å ha mottatt ≤30 dager med behandling med warfarin eller annen VKA før du går inn i studiet., Gjennomsnittsalderen var 69 år, og mener CHADS2 score (på en skala fra 0 til 6 brukes til å anslå risiko for hjerneslag, med høyere poengsummer forutsi større risiko) ble 2.1. Befolkningen var 65% menn, 83% Kaukasisk, 14% fra Asia, og 1% Svart. Det var en historie om hjerneslag, TIA, eller ikke-CNS systemisk emboli i 19% av pasientene. Samtidig sykdommer av pasientene i denne studien inkluderte hypertensjon 88%, diabetes 25%, congestive heart failure (eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≤40%) 35%, og før myocardial infarction 14%., Pasienter som behandles med warfarin i ARISTOTELES hadde en gjennomsnittlig prosentandel av tid i terapeutisk område (INR 2.0-3.0) av 62%.

ELIQUIS var overlegen til warfarin for den primære endepunktet for å redusere risikoen for slag og systemisk emboli (Tabell 9 og Figur 4). Overlegenhet til warfarin var i hovedsak en reduksjon i hemoragisk slag og iskemisk slag med hemoragisk konvertering sammenlignet med warfarin. Rent iskemisk slag skjedde med tilsvarende priser på både medisiner.

ELIQUIS også viste signifikant færre store blør enn warfarin .,

Tabell 9: Key Effekt Utfall hos Pasienter med Nonvalvular Atrieflimmer i ARISTOTELES (Intent-to-Treat Analyse)

Figur 4: Kaplan-Meier Beregning av Tid til Første Slag eller Systemisk Emboli i ARISTOTELES (Intent-to-Treat Populasjonen)

Alle-det føre til død ble vurdert ved hjelp av en sekvensiell testing strategi som tillatt testing for overlegenhet hvis virkninger på tidligere endepunkter (hjerneslag pluss systemisk emboli og store blødninger) ble demonstrert., ELIQUIS behandling resulterte i en betydelig lavere pris for alle-det føre til død (p = 0.046) enn det gjorde for behandling med warfarin, først og fremst på grunn av en reduksjon i kardiovaskulær død, spesielt hjerneslag dødsfall. Non vaskulære dødelighet var lik i behandling armer.,

I ARISTOTELES, resultatene for den primære effekten endepunkt var generelt konsistent på tvers av de fleste store undergrupper, inkludert vekt, CHADS2 score (på en skala fra 0 til 6 brukes til å forutsi risikoen for hjerneslag hos pasienter med AF, med høyere poengsummer forutsi større risiko), før warfarin bruk, grad av nedsatt nyrefunksjon, geografisk område, og aspirin bruk på randomisering (Figur 5).,

Figur 5: Slag og Systemisk Emboli Fare Forholdstall ved Baseline Karakteristika – ARISTOTELES Studie

Merk: figuren ovenfor presenterer virkninger i ulike undergrupper, som alle er grunnleggende egenskaper, og alle som var forhåndsdefinerte, hvis ikke den grupperinger. 95% konfidens grenser som er vist tar ikke hensyn til hvor mange sammenligninger ble gjort, og heller ikke de reflekterer effekten av en bestemt faktor etter justering for alle andre faktorer., Tilsynelatende homogenitet eller mangfold blant gruppene bør ikke være over tolkes.

På slutten av ARISTOTELES studie, warfarin pasienter som har gjennomført studien var generelt opprettholdt på et VKA uten avbrudd av antikoagulasjon. ELIQUIS pasienter som har gjennomført undersøkelsen ble vanligvis slått til en VKA med en 2-dagers periode av coadministration av ELIQUIS og VKA, slik at noen pasienter ikke har blitt tilstrekkelig antikoalugerte etter avsluttet ELIQUIS til å oppnå en stabil og terapeutisk INR., I løpet av 30 dager etter slutten av studiet, det var 21 hjerneslag eller systemisk emboli hendelser i 6791 pasienter (0.3%) i ELIQUIS arm mot 5 i 6569 pasienter (0.1%) i warfarin arm .

AVERROES

I AVERROES, pasienter med nonvalvular atrieflimmer syntes ikke å være kandidater for warfarin ble randomisert til behandling med ELIQUIS 5 mg mg to ganger daglig (eller 2,5 mg to ganger daglig i utvalgte pasienter) eller acetylsalisylsyre 81 til 324 mg en gang daglig., Det primære målet med studien var å finne ut om ELIQUIS var bedre enn aspirin for å forebygge kompositt utfallet av hjerneslag eller systemisk emboli. AVERROES ble stoppet tidlig på grunnlag av en forhåndsdefinerte foreløpige analyser viser en betydelig reduksjon i slag og systemisk emboli for ELIQUIS sammenlignet med acetylsalisylsyre som var forbundet med en beskjeden økning i store blødninger (Tabell 10) .,

Tabell 10: Key Effekt Utfall hos Pasienter med Nonvalvular Atrieflimmer i AVERROES

Profylakse Av Dyp venetrombose Følgende Hofte Eller Kne Erstatning Kirurgi

Den kliniske bevis for effektiviteten av ELIQUIS er avledet fra FORHÅND-1, FORHÅND-2, og FORHÅND-3 kliniske studier hos voksne pasienter som gjennomgår elektiv hofte (ADVANCE-3) eller kne (ADVANCE-2 og FORHÅND-1) erstatning kirurgi. Totalt 11,659 pasienter ble randomisert i 3 dobbel-blind, multi-nasjonale studier., Inkludert i denne summen var 1866 pasienter opptil 75 år eller eldre, 1161 beseiret pasienter med lav kroppsvekt (≤60 kg), 2528 pasienter med kroppsmasseindeks ≥33 kg/m2, og 625 pasienter med alvorlig eller moderat nedsatt nyrefunksjon.

I FORVEIEN-3-studie, 5407 pasienter som gjennomgår elektiv hofteprotesekirurgi ble randomisert til å få enten ELIQUIS 2,5 mg oralt to ganger daglig eller enoksaparin 40 mg subkutant én gang daglig. Den første dosen av ELIQUIS ble gitt 12 til 24 timer etter inngrepet, mens enoksaparin ble startet 9 til 15 timer før operasjonen. Behandlingsvarighet var 32 til 38 dager.,

hos pasienter som gjennomgår elektiv kneet erstatning kirurgi, ELIQUIS 2,5 mg oralt to ganger daglig var i forhold til enoksaparin 40 mg subkutant én gang daglig (ADVANCE-2, N=3057) eller enoksaparin 30 mg subkutant hver 12 timer (ADVANCE-1, N=3195). På FORHÅND-2 studien, den første dosen av ELIQUIS ble gitt 12 til 24 timer etter inngrepet, mens enoksaparin ble startet 9 til 15 timer før operasjonen. På FORHÅND-1 studie, både ELIQUIS og enoksaparin ble startet 12 til 24 timer etter inngrepet. Behandlingsvarighet i både FORHÅND-2 og FORHÅND-1 var 10 til 14 dager.,

I alle 3 studier, det primære endepunktet var sammensatt av bedømmes asymptomatiske og symptomatisk DVT, nonfatal PE, og alle-det føre til død på slutten av dobbel-blind, hadde til hensikt å behandlingsperioden. På FORHÅND-3 og FORHÅND-2, er den primære endepunktet var testet for noninferiority, så overlegenhet, av ELIQUIS til enoksaparin. På FORHÅND-1, det primære endepunktet var testet for noninferiority av ELIQUIS til enoksaparin.

virkningen data er gitt i tabell 11 og 12.,

Tabell 11: Oppsummering av Viktige Effekten Analyse Resultater i Løpet av den planlagte Behandlingen Perioden for Pasienter som Gjennomgår Elektiv hofteprotesekirurgi*

Tabell 12: Oppsummering av Viktige Effekten Analyse Resultater i Løpet av den planlagte Behandlingen Perioden for Pasienter som Gjennomgår Elektiv Kneet Erstatning Kirurgi*

virkningen profil av ELIQUIS generelt var konsekvent på tvers av undergrupper av interesse for denne indikasjonen (f.eks., alder, kjønn, rase, kroppsvekt, nedsatt nyrefunksjon).,

Behandling Av DVT Og PE Og Reduksjon I Risiko for Tilbakefall Av DVT Og PE

Effekt og sikkerhet av ELIQUIS for behandling av DVT og PE, og for reduksjon i risiko av tilbakevendende DVT og PE følgende 6 til 12 måneder av antikoagulerende behandling ble avledet fra UTDYPE og FORSTERKE-EXT-studier. Begge studiene var randomiserte, parallell-gruppen, dobbelt-blind studier hos pasienter med symptomatisk proksimal DVT og/eller symptomatisk PE. Alle tasten sikkerhet og effekt endepunkter ble behandlet i en blindet måte av en uavhengig komité.,

FORSTERKE

Den primære mål å FORSTERKE var å finne ut om ELIQUIS var noninferior å enoksaparin/warfarin for forekomsten av tilbakevendende VTE (venøs tromboembolisme) eller VTE-relaterte dødsfall. Pasienter med et objektivt bekreftet symptomatisk DVT og/eller PE ble randomisert til behandling med ELIQUIS 10 mg to ganger daglig, oralt for 7 dager etterfulgt av ELIQUIS 5 mg to ganger daglig, oralt for 6 måneder, eller enoksaparin 1 mg/kg subkutant to ganger daglig i minst 5 dager (inntil INR ≥2) etterfulgt av warfarin (INR-mål utvalg 2.0-3.0) muntlig for 6 måneder., Pasienter som kreves thrombectomy, innsetting av en caval filter, eller bruk av en fibrinolytisk agent, og pasienter med kreatininclearance <25 mL/min, betydelig leversykdom, en eksisterende hjertet ventil eller atrieflimmer, eller aktiv blødning ble ekskludert fra FORSTERKE studie. Pasientene ble tillatt å legge inn studien med eller uten forutgående parenteral antikoagulasjon (opp til 48 timer).

En total av 5244 pasienter var evaluerbare for effektivitet og ble fulgt i gjennomsnittlig 154 dager i ELIQUIS gruppe og 152 dager i enoksaparin/warfarin gruppe., Gjennomsnittsalderen er 57 år. Det FORSTERKE studiepopulasjonen var 59% menn, 83% Kaukasisk, 8% Asiater, og 4% Svarte. For pasienter randomisert til warfarin, gjennomsnittlig prosent tid i terapeutisk område (INR 2.0-3.0) var 60.9%.

Omtrent 90% av pasientene er innskrevet i å FORSTERKE hadde en uprovosert DVT eller PE ved baseline. De resterende 10% av pasienter med en provosert DVT eller PE var nødvendig å ha et ekstra løpende risiko faktor for å bli randomisert, som inkluderte forrige episode av DVT eller PE, immobilisering, historie med kreft, aktiv kreft, og kjent prothrombotic genotype.,

ELIQUIS ble vist å være noninferior å enoksaparin/warfarin i å FORSTERKE studie for den primære endepunktet av tilbakevendende symptomatisk VTE (nonfatal DVT eller nonfatal PE) eller VTE-relaterte dødsfall over 6 måneder etter behandling (Tabell 13).

Tabell 13: Effekten Resultater i å FORSTERKE Studie

I den FORSTERKE studie ble pasienter stratifisert i henhold til deres indeks tilfelle av PE (med orwithout DVT) eller DVT (uten PE). Effekt i den innledende behandling av VTE var samsvar mellom de to undergruppene.,

FORSTERKE-EXT

Pasienter som hadde vært behandlet for DVT og/eller PE for 6 til 12 måneder med antikoagulasjonsbehandling uten å ha en tilbakevendende begivenhet ble randomisert til behandling med ELIQUIS 2,5 mg oralt to ganger daglig, ELIQUIS 5 mg oralt to ganger daglig, eller placebo i 12 måneder. Omtrent en tredel av pasientene som deltok i den FORSTERKE studere før innmelding i å FORSTERKE-EXT-studie.

En total av 2482 pasienter ble randomisert til å studere behandling og ble fulgt i gjennomsnittlig ca 330 dager i ELIQUIS gruppe og 312 dager i placebo gruppen., Gjennomsnittsalderen i å FORSTERKE-EXT-studien var en 57 år. Studiepopulasjonen var 57% menn, 85% Kaukasisk, 5% Asiater, og 3% Svarte.

FORSTERKE-EXT studie registrert pasienter med enten en uprovosert DVT eller PE ved baseline (ca 92%) eller pasienter med en provosert baseline begivenhet og en ytterligere risikofaktor for tilbakefall (ca 8%). Imidlertid, pasienter som hadde opplevd flere episoder av uprovosert DVT eller PE ble ekskludert fra FORSTERKE-EXT-studie., I den FORSTERKE-EXT-studien, både doser av ELIQUIS var overlegen til placebo i den primære endepunktet for symptomatisk, tilbakevendende VTE (nonfatal DVT eller nonfatal PE), eller alle-det føre til død (Tabell 14).

Tabell 14: Effekt Resultater i å FORSTERKE-EXT Studie