Familiær menneskelige hypodontia – er det i genene?

Ikke-syndromic hypodontia

Ikke-syndromic hypodontia er langt den mest vanlige formen av medfødte tann fravær og kan innebære variabel antall tenner. Det er mer vanlig sett i videregående tannsett, men i sjeldne tilfeller av manglende primære tenner som gjør skje, er det ofte en sterk tendens til ytterligere tann fravær i videregående tenner., Anodontia (OMIM #206780) representerer den mest alvorlige formen for ikke-syndromic hypodontia, men er svært sjeldne i fravær av tilhørende genetisk sykdom,20, mens oligodontia (OMIM #604625) er kun sett på et nivå på rundt 0.25% i Europeiske populasjoner.21,22 mer lokaliserte incisiv-premolar type hypodontia påvirker bare en eller et par tenner (OMIM #106600), men forekommer hyppigere i rundt 8% av befolkningen.7 Innenfor disse kliniske enheter, visse tenner ikke klarer å utvikle oftere enn andre., Tredje jeksler er det som oftest fraværende tann i tannsett, med minst ett være fraværende i alt opp til 20-30% av befolkningen. Dette er fulgt i Europeere av mandibular andre premolar, maxillary lateral incisiv og premolars (rundt 2%) og mandibular sentrale incisiv (0.2%).23 fravær av hjørnetann tenner, første jeksler og andre jeksler er ekstremt sjeldne i hypodontia;24 hvis disse tennene mangler, det er vanligvis sees i sammenheng med alvorlige former for syndromic oligodontia.,

Kandidat gener

Hvis gener er så viktig i å kontrollere tann utvikling, hva vet vi om potensielle kandidater innenfor den menneskelige genom? Som med mange aspekter av nukleære utvikling, mus har blitt en av prinsippet modellorganismer for studier av disse embryonale prosesser og en rekke gener, koding medlemmer av tallrike protein familier, er uttrykt i utviklingen av musen tann.1,3,25 Målrettet sletting i mange slike gener i knockout-mus kan forstyrre tann-formasjonen., Disse dataene har gitt et referansepunkt i søk etter-kandidat gener som kan spille en rolle i den etiologi av menneskelige former for hypodontia.26 I særlig to gener som koder for medlemmer av transkripsjonsfaktor familier har tiltrukket seg mye oppmerksomhet på grunn av deres rolle i murin tann utvikling.,

Msx1 (Muskel-segmentet homeobox) er medlem av en bestemt sub-familie av homeobox-gener, som er uttrykt i romlig begrensede områder av hodet under tidlig utvikling, localising å regioner av kondenserende embryonale bindevev eller ectomesenchyme i tannen germ27,28 (Fig. 2). Videre analyse av mus som mangler en funksjonell Msx1 gen viser at alle tann utvikling arrestasjoner på bud scenen.29 Disse funnene viser at i musen minst, Msx1 er viktig for normal odontogenesis., Pax9 blir medlem av en annen transkripsjonsfaktor protein familie, preget av tilstedeværelsen av et DNA-bindende sammenkoblede-boksen domene. I musen embryo, Pax9 er også uttrykt i den potensielle mesenchymal rom for å utvikle teeth30 (Fig. 2) og er viktig i senere stadier av tann-utvikling, mus med målrettet mutasjoner i Pax9 også utstilling tann arrest i knopp scenen.31 Disse to genene er derfor gode kandidater til menneskelige former for hypodontia og har vært gjenstand for intens gransking innen menneskelig stamtavler påvirket av ikke-syndromic tap av tenner.,

Ved fødselen fasen av dental utvikling både Pax9 og Msx1 er uttrykt i ectomesenchymal del av tannen bakterie, dental papilla og hårsekken., Disse tilsvarende uttrykk domener er i samsvar med biokjemiske bevis av samspillet mellom disse to proteiner i å utvikle tann

MSX1

i Samsvar med musen fenotypen, mutasjoner i den menneskelige MSX1 gen har vært forbundet med familiær oligodontia12,32 og visse former for syndromic hypodontia;33,34 imidlertid, foreninger med de mer vanlige incisiv-premolar form av familiær hypodontia er mindre vanlig.,7,35 forholdet mellom MSX1 å familiær incisiv-premolar hypodontia opprinnelig ble undersøkt i fem finske familier, med en total av 20 berørte personer, men ingen sammenhengen ble identifisert.7 Men disse funn ikke utelukke feil i MSX1 å være assosiert med andre former for hypodontia og analyse av en familie rammet med oligodontia identifisert en utløsende locus på kromosom 4p der MSX1 genet befinner seg.12 Sekvens analyse viste en missense mutasjon i en kritisk region av MSX1 protein i alle berørte familiemedlemmer., Dette proteinet ble senere funnet å være inaktive i vivo og haploinsufficiency konkludert med å være den sannsynlige årsaken til fenotypen.36 En frameshift mutasjon i MSX1 har blitt identifisert i en familie som viser ikke-syndromic hypodontia med fravær av alle andre premolars og mandibular sentrale fortenner.37 Videre studier har også vist en rolle for MSX1 i etiologi av noen former for syndromic hypodontia., En nederlandsk familie som viser ulike kombinasjoner av leppe -, ganespalte og tann agenesis ble identifisert med en nonsense mutasjon i ekson 133 og en ytterligere nonsense mutasjon har vist seg å være ansvarlig for Witkop syndrom (OMIM #189500), en autosomalt dominant form av ectodermal dysplasi involverer spiker dysplasi og variabelen antall congenitally mangler permanent og/eller primære tenner.,34

PAX9

En rekke mutations38,39,40,41,42,43 og polymorfismer i oppstrøms arrangøren region44 av den menneskelige PAX9 genet har blitt identifisert i forbindelse med forskjellige former for oligodontia, som påvirker spesielt molar tannsett. En familie stiller hypodontia av de fleste permanent jeksler og variable fravær av andre premolars og mandibular fortenner opprinnelig ble identifisert med en enkelt base innsetting, som produserte en frame-shift mutasjon og tidlig avslutning av PAX9 protein.,38 Betydelig, denne mutasjonen endrer aminosyresekvens i svært bevart (paret boks) region av genet, produsere redusert DNA-binding av muterte proteiner.45 Men en annen frame-shift insertional mutasjon utenfor denne regionen kan også produsere hypodontia.40 Videre enkelt basepair mutasjoner i PAX9 har siden blitt identifisert i forbindelse med molar hypodontia, inkludert nonsense39 og missense;41 i tillegg til et stort 288 basepair innsetting.,41 Interessant, mens molar tann utvikling synes å være spesielt sensitive til endringer i PAX9 funksjon, en PAX9 mutasjon har også vært forbundet med en ikke-familiær form av oligodontia som påvirker tredje jeksler, premolars og noen incisiv tenner.42 Haploinsufficiency av PAX9 synes å være den underliggende årsaken til hypodontia i disse påvirket stamtavler, å finne en forsterket ved identifikasjon av en sjelden far og datter avdøde påvirket av komplett primære og permanente molar hypodontia med en sletting av en kopi av deres PAX9 genet.46

MSX1 og PAX9?,

I tillegg til mutational analyse og identifisering av kandidat gener, biologer er nå å forsøke å forstå noen av de molekylære interaksjoner underliggende tann utvikling svikt. Det er nå tyder på at PAX9 og MSX1 samhandle under odontogenesis på både gen og protein nivåer. Ledetråder til dette forholdet er til stede i mus; uttrykk av disse genene co-lokalisere i å utvikle tannen (Fig., 2), odontogenesis arrestasjoner på bud scenen i både mus knockouts29,31 og denne fenotypen er også ledsaget av en markert reduksjon i uttrykk av genet koding Bein morfogenetiske protein 4 (Bmp4) i både mus linjer. Bmp4 koder en melding molekyl med en sentral rolle i overgangen mellom tann bakterie fra bud til cap scenen.28,47 Første bevis på at en interaksjon i menneskene kom fra en genetisk epidemiologiske study48 og har siden blitt bekreftet av biokjemiske analyser; animalsk Pax9 er i stand til å danne en fysisk tilknytning til Msx1.,49 Dette samspillet tar form av en heterodimeric protein kompleks, noe som øker muligheten for Pax9 for å aktivere både Msx1 og Bmp4 genuttrykk i løpet av tann utvikling. Viktigere er simulering av en kjent Pax9 mutasjon har også vært vist til manglende evne til å aktivere transkripsjon av disse målet gener, selv om en fysisk interaksjon med Msx1 fortsatt oppstår.49

AXIN2

identifisering av en fire-generasjon finske familien påvirket av autosomalt dominant oligodontia har nylig gitt en ganske uventet ytterligere innsikt i genetikk av arvet tap av tenner., Innen denne familien, 11 medlemmer ble identifisert som mangler minst åtte permanente tenner og ganske overraskende, videre undersøkelser av dette stamtavle foreslått at det blant disse personene som er berørt av oligodontia, en betydelig risiko for å utvikle kolorektal neoplasi var også til stede.50 Sammenhengen analyse av dette stamtavle identifisert en kandidat regionen på kromosom 17, som inneholdt ca 80 gener, blant disse var et gen som kalles AXIN2 (Akse hemming protein-2)., AXIN2 ble valgt som en sterk kandidat genet for denne tilstanden av flere grunner: sin posisjon innen dette bestemt kromosom-regionen, en tidligere identifisert forbindelse med kolorektal karsinom og det faktum at AXIN2 er også en kjent regulator av Wnt signalering veien. Den Wnt familie av proteiner som skilles ut en del av en stor familie av signalering molekyler som har en omfattende rolle under embryoutvikling og demonstrere regionalt begrenset til uttrykk i tannen.,51 Undertrykkelse av Wnt signal transduksjon i mutant mus eller over-uttrykk i vill type kjeven explants kan hemme tann utvikling.52,53 som er Avgjørende, når ytterligere sekvens analyse ble gjennomført, alle de berørte familiemedlemmer i denne stamtavle hadde en nukleotid overgang i ekson 7 av AXIN2, som produserte en nonsense mutasjon og tidlig avslutning av kodet protein.50 Flere roman polymorfismer eller varianter av AXIN2 har siden blitt identifisert, som når de er til stede, også har en økt risiko for tann agenesis til den enkelte.54