Glucagon-Som Peptid-1

Glucagon-Som Peptid-1

GLP-1, i begge (7-37) og (7-36amide) molekylære former, er frigjort fra proglucagon via posttranslational behandling og skilles ut fra intestinal endokrine celler i et næringsstoff-avhengig måte. Selv om enteroendocrine L celler er fordelt langs lengden av hele mage-tarmkanalen, det største antall L celler er funnet i terminalen huden og proksimale colon., Rask økning i plasma GLP-1 følgende matinntak har fostret interesse i eksistensen av en proksimale-distale loop, der næringsstoffer inn i duodenum og proksimale jejunum utløse endokrine og/eller nevrale signaler som aktiverer GLP-1 sekresjon fra den distale tynntarmen. Studier på rotter har identifisert GIP som en antatte del av en slik signalering system., Den spesifikke signalering mekanismer som benyttes av næringsstoffer for direkte og indirekte stimulering av GLP-1 sekresjon i mennesker er ikke helt forstått, men L-celler uttrykker et stort antall av nærings-sensing reseptorer, slik at en direkte stimulering av L celle sekresjon.170 Den biguanide metformin raskt øker GLP-1 sekresjon i gnagere og mennesker og upregulates holmen incretin reseptorer gjennom mekanismer som krever peroxisome proliferator-aktivert reseptor alfa (Ppara).,171 Inntak av fett fremmer utskillelsen av cholecystokinin og GLP-1 i mennesker, og økning i plasma GLP-1 nivåene er avskaffet ved ko-administrering av cholecystokinin En reseptor antagonist dexloxiglumide.172

regulering av GLP-1 bioactivity er avhengig av en stor grad på pris av GLP-1 nedbrytning og fortolling. Både GLP-1 og GLP-2 inneholder en alanin rester i posisjon 2, rendering disse molekylene underlag for enzymatisk inaktivering av dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)., DPP-4 uttrykt lokalt i tarmen proksimale til nettsteder av GLP-1 syntese, cleaves sirkulerer GLP-1 for å gi GLP-1 (9-37/9-36amide).173 Selv om GLP-1 (9-37/9-36amide) viser svak bindende affinitet for GLP-1 reseptor og er i teorien en sirkulerende antagonist av GLP-1 handling, infusjon av GLP-1(9-36amide) har beskjeden insulin-uavhengige effekter på glukose toleranse og insulin sekresjon i menneskelige motiver.,174,175 Likevel en betydelig mengde totalt GLP-1 immunoreactivity sirkulerer som GLP-1 (9-37/9-36amide), og analyser som ikke skille mellom intakt GLP-1 og kløyvde GLP-1 (9-37/9-36amide) vil overvurdere den sirkulerende konsentrasjoner av bioaktive GLP-1. Nyere studier tyder på at farmakologiske administrasjon av GLP-1(9-36) eller spalting produktet GLP-1(28-36) øker hjertets funksjon i prekliniske studies176,177 og hemmer nedsatt glukose produksjon i gnagere og overvektige menneskelige motiver, eventuelt gjennom handlinger målretting mitokondrier.,178

på Grunn av rask DPP-4–mediert inaktivering av GLP-1 og renal clearance, den t½ av sirkulerende intakt bioaktive GLP-1 er svært kort, vanligvis mindre enn 1 minutt. Disse funnene er preget arbeidet med å utvikle potente langtidsvirkende GLP-1 reseptor (GLP-1R) agonister motstandsdyktig mot DPP-4-mediert inaktivering. Flere hemmere av DPP-4 enzymet har også blitt utviklet som lavere glukose i personer med type 2 diabetes.,

GLP-1 kontroller postprandial glykemisk utflukt via stimulering av glukose avhengige av insulin sekresjon og ved hemming av glucagon sekresjon og gastrisk tømming (Fig. 34-2). GLP-1R-agonister også regulere vekst og, i noe mindre grad, utviklingen av det endokrine pankreas hos gnagere.179 GLP-1 reseptor aktivering fremmer celle overlevelse i β-celler via økte nivåer av syklisk AMP, som fører til CREB aktivering, forbedret IRS-2 aktivitet, og, til slutt, aktivering av Akt., GLP-1 stimulerer også IGF-2 sekret, som øker celle overlevelse og fremmer β celle glukose kompetanse gjennom IGF-1 reseptor.180 I unge dyr, GLP-1 reseptor aktivering utvider β cellemassen og fremmer motstand mot β celle skade, men disse handlingene er redusert eller fraværende i eldre gnagere. Fysiologisk, tap av endogene GLP-1 reseptor signaliserer handling i Glp1r–/– mus resulterer i feil i dannelsen av store holmer og økt mottakelighet for apoptotic skade.,181 Selv om det er pågående entusiasme for å utforske bruk av GLP-1R-agonister i kombinasjon med insulin for behandling av type 1 diabetes, eller slik bruk, er fortsatt investigational i dag.

Hemming av gastrisk tømming står for en betydelig del av den akutte glukose-senke handlinger av GLP-1, spesielt hos pasienter med type 1-diabetes., Opplevelser av økt metthetsfølelse, kvalme og nedsatt matlyst er vanlig etter GLP-1 infusjon i menneskelige motiver,182 og GLP-1 sannsynlig reduserer appetitt via både sentrale virkninger på kjerner som er involvert i fôring og, til en viss grad, via eksterne virkninger på gastrisk tømming. GLP-1 også reduserer intestinal chylomicron sekresjon i gnagere og mennesker,183,184 funnene gjengitt i menneskelig diabetikere etter administrering av GLP-1R-agonister eller DPP-4-hemmere.,185

GLP-1 utøver sine handlinger gjennom en G-protein–koblede reseptor strukturelt relatert til glucagon/secretin reseptor superfamily.186 GLP-1 transduces signalet gjennom både syklisk AMP og kalsium-avhengig av trasé. Selv om en potensiell kandidat diabetes genet, og GLP-1 reseptor (GLP1R) lokalisert til menneskelig 6p21 har ikke vært assosiert med en link til familier med type 2 diabetes. På samme måte, ingen GLP1R mutasjoner har blitt identifisert i personer med diabetes, og har heller å aktivere mutasjoner av GLP1R blitt beskrevet i menneskelige motiver.,

Bevis for viktigheten av GLP-1 i glukose kontroll stammer fra studier med GLP-1-antagonister. Infusjon av exendin (9-39) i rotter og mennesker øker blodsukker i forbindelse med relativ reduksjon i insulin nivåer.187,188 på samme måte, immunoneutralization av GLP-1 økt aktivitet både faste og måltid-relaterte glykemisk utflukter i bavianer.189 Videre, Glp1r–/– mus viser glukose intoleranse, med misdannelser i både fastende og postprandial glycemia og vernepleier nivåer av glukose-insulin stimuleres.190