Prognostiske Faktorer for Kronisk Aktiv Epstein-Barr Virus Infeksjon

Abstrakt

Kronisk aktiv Epstein-Barr virus infeksjon (CAEBV) er en høy dødelighet og høy sykelighet sykdom. For å avklare den prognostiske faktorer, en nasjonal undersøkelse ble utført i Japan, og data for 82 pasienter som oppfylte kriteriene for CAEBV ble analysert. Av disse 82 pasienter, 47 var i live og 35 hadde allerede dødd., Multivariate analyser viste at thromobocytopenia og alder ved sykdom utbruddet var korrelert med dødelighet. Sannsynligheten for 5-års overlevelse var 0,45 for eldre pasienter (debut alder, ⩾8 år), 0.94 for yngre pasienter (P<.001), 0.38 for pasienter med trombocytopeni (blodplater <12×10 4 blodplater/µL ved diagnose), og 0.76 for pasienter uten trombocytopeni (P=.01). Videre, pasienter med T-celle infeksjon med EBV hadde kortere overlevelse ganger enn pasienter med natural killer cell infeksjon (sannsynlighet for 5-års overlevelse, 0.,59 vs. 0.87; P<.009). Pasienter med CAEBV med sen debut av sykdommen, trombocytopeni, og T-celle-infeksjon hadde betydelig dårligere utfall

Epstein-Barr virus (EBV) er en utbredt virus; de fleste personer er smittet med EBV ved tidlig voksen alder. Primær EBV-infeksjon er vanligvis asymptomatiske, men noen ganger utvikler seg til mononukleose, som løser spontant etter fremveksten av EBV-spesifikke immunitet . EBV forårsaker kroniske infeksjoner i tilsynelatende immunocompetent verter ., Kronisk aktiv EBV-infeksjon (CAEBV) er preget av kronisk eller tilbakevendende mononukleose–lignende symptomer som vedvarer i lang tid, og ved et uvanlig mønster av anti-EBV-antistoffer . Pasienter med CAEBV har høy virus laster i deres perifert blod . CAEBV er en høy dødelighet, høy sykelighet sykdom med livstruende komplikasjoner . Nyere studier har indikert at clonal utvidelse av EBV-infiserte T-celler og NK-celler spiller en sentral rolle i patogenesen av CAEBV

behandlingsregimer for CAEBV har ennå ikke blitt etablert., Antiviral eller immunmodulerende midler, som acyclovir, ganciclovir, vidarabine, interferon-α, og interleukin-2, har blitt testet med begrenset suksess hos pasienter med CAEBV. Immunochemotherapy som innebærer etoposide, steroider, og ciklosporin A har vært foreslått for bruk i pasienter med avansert CAEBV , selv om ingen bevis har fremkommet om effekten av slike behandlinger. Nylig, vellykket behandling av CAEBV ved allogen benmargstransplantasjon ble rapportert . Imidlertid, blodkreft stilk cellen transplantasjon utgjør en betydelig risiko for mottakeren pasienter., Derfor, transplantasjon er merket bare for pasienter med dårlig prognose

formålet med denne studien var å avklare prognose og prognostiske faktorer for CAEBV, for å legge til rette for bedre behandling valg. Vi utførte en nasjonal undersøkelse av CAEBV i Japan og funnet 82 pasienter som oppfylte kriteriene for CAEBV. Clinical and laboratory data ble analysert og sammenlignet mellom levende og døde pasienter med CAEBV. Ved hjelp av multivariate regresjonsanalyser, viste vi at alder ved sykdom utbruddet og trombocytopeni var assosiert med prognose., Videre har vi vist at pasienter med T-celle infeksjon med EBV hadde kortere overlevelse ganger enn de med NK-celle infeksjon

Pasienter og Metoder

Data collectionIn januar 2001, et spørreskjema som ble utviklet av det Japanske Association for Research on Epstein-Barr Virus og Sykdommer Relatert ble sendt til totalt 953 avdelinger i hematologi, pediatri, dermatologi, og otorhinolaryngology, for å vurdere antall pasienter med mistenkt CAEBV i Japan., Disse områdene ble valgt ut til å omfatte de fleste av universitets-og medisinsk utstyr, der pasienter med CAEBV gjennomgå behandling. Respondentene ble bedt om å inkludere både levende og avdøde pasienter som hadde blitt diagnostisert med CAEBV etter 1990. Av en total av 164 pasienter ble rapportert i avkastning av den primære spørreskjemaer. Senere, en annen spørreskjema som deles ut med matchet pasienter og søkte detaljerte kliniske og laboratorium data som ble sendt til hver avdeling., Det andre spørreskjemaet bedt om data på familie og medisinske historie, alder ved sykdom utbruddet, tegn, symptomer, komplikasjoner, laboratorie data ved diagnose, EBV-spesifikke antistoffer, virus load, EBV-infiserte celler, clonality av EBV, humant immunsviktvirus (HIV) serostatus, surface markør analyse på perifere blodceller, cytogenetic studie, lymfocytt mitogen svar, HLA, søkt behandling og utfall. EBV-infiserte celler ble identifisert ved bruk av enten kvantitative polymerase chain reaction (PCR) eller in situ hybridisering med fraksjonert celler ., Den fractionation ble utført enten ved bruk av elektriske eller magnetiske celle-sortering . Den clonality av EBV ble bestemt ved hjelp av Southern blotting, ved hjelp av en terminal-gjenta sonde ., Av en total av 118 pasienter (en effektiv svarprosent på 72%) som anses som aktuelle for videre studier ble det rapportert

Saken definitionCAEBV ble definert i henhold til følgende kriterier, som ble endret noe fra de som er beskrevet andre steder : (1) sykdom ⩾3 måneders varighet (EBV-relaterte sykdommer eller symptomer som feber, vedvarende hepatitt, omfattende lymfadenopati, hepatosplenomegaly, pancytopenia, uveitt, interstitiell lungebetennelse, hydroa vacciniforme, og overfølsomhet for myggen biter); (2) økte mengder av EBV-eller grovt unormale nivåer av EBV-antistoffer., Pasienten positivt for ⩾1 faktor i hver kategori for å bli diagnostisert med CAEBV: påvisning av EBV-DNA i vev eller perifert blod ved Southern blot hybridisering; EBV-kodet små RNA-1–positive celler i berørte vev eller perifert blod; >102.,5 kopier/µg EBV-DNA i perifert blod mononukleære celler, og grovt unormale nivåer av EBV-antistoffer ; og (3) Ingen bevis for tidligere immunologiske misdannelser eller andre nylige infeksjon som kan forklare den observerte tilstand

Alle av spørreskjemaene ble grundig gjennomgått av medlemmer av den Japanske Association for Research on Epstein-Barr Virus og Beslektede Sykdommer., Pasienter som tilstedeværelse av CAEBV kunne ikke fastslås (36 pasienter) ble ekskludert fra videre analyse, og en total av 82 pasienter ble registrert i denne studien

Statistiske analysisStatistical analyse ble utført ved hjelp av StatView programvare (vers. 5.0; SAS Institute). En 2-tailed Student ‘ s t-test ble brukt for å sammenligne middelverdier av kliniske og laboratorium data for hver gruppe. For univariate analyser, Fisher ‘ s exact eller en χ2-test ble brukt for å sammenligne kategoriske variabler. Logistisk regresjonsanalyse ble brukt for multivariat analyse., Sannsynligheten for overlevelse ble beregnet av Kaplan-Meier-metoden. Data for pasienter med blodkreft stilk cellen transplantasjon ble sensurert på tidspunktet for transplantasjon. Forskjellene mellom de 2 gruppene ble utsatt for en log-rank test. P<.05 ble ansett å være statistisk signifikant

Resultater

EpidemiologyIn totalt 82 pasienter med CAEBV (42 menn og 40 kvinnelige pasienter) ble registrert i denne studien. Alder ved utbruddet av sykdom varierte fra 9 måneder til 53 år (mean, 11.3 år)., Av de 82 pasienter, 47 fortsatt var i live etter 8 måneder til 18 år med observasjon (mener, 6.4 år). Tretti-fem pasienter (43%) var døde, etter å overleve perioder som varierte fra 5 måneder til 12 år etter utbruddet av CAEBV (mean, 4.3 år). Årsakene til død inkludert transplantasjon-relaterte komplikasjoner (n=7), malignt lymfom (n=6), fordøyelseskanalen blødning/perforering (n=6), nedsatt lever-feil (n=3), hemophagocytic syndrom (n=3), leukemi (n=2), flere organ svikt (n=2), ukjent (n=2) og andre (n=4). Seksten pasienter hadde gjennomgått blodkreft stilk cellen transplantasjon., Åtte av de 16 var i live etter 4-41 måneder etter remisjon. En pasient tilbakefall og døde kort tid etterpå. De andre 7 pasienter døde av transplantasjon-relaterte komplikasjoner, som ble definert som komplikasjoner som har skjedd innen 60 dager etter transplantasjon og ble ansett for å være assosiert med transplantasjon og ikke sykdommen i seg selv. Den transplantasjon-relaterte komplikasjoner inkludert sepsis (n=2), veno-occlusive sykdom (n=1), graft-versus-host disease (n=1), trombotiske microangiopathy (n=1), lungebetennelse (n=1), og lungeødem (n=1)., Det var ingen bemerkelsesverdig eller vanlig familie eller medisinske historie blant pasienter med CAEBV

EBV-relaterte antistoff ble målt i 81 pasienter. Den positivitet priser og titere av antistoffer er vist i tabell 1. Alle pasienter undersøkt var HIV-antistoff-negative., Overflaten markør analyse ble utført i 74 pasienter: 3 pasienter hadde høye CD4+ celle teller (definert som >70% av lymfocytter); 5 pasienter hadde høy CD8+ celle teller (definert som >50% av lymfocytter), og 15 pasienter hadde høy CD56+ celle teller (definert som >50% av lymfocytter). Lymfocytt mitogen svar ble målt i 34 pasienter, 32 (94%) av dem som hadde svar innenfor normalområdet. Virus lasten ble målt i 60 pasienter ved hjelp av kvantitativ PCR eller in situ hybridisering., Data på virus laster i perifert blod er oppsummert i tabell 2. Alle pasienter undersøkes hadde høy virus laster og oppfylt ⩾1 kriteriet, som beskrevet i saken definisjon. Imidlertid, virus legg verdier var variable og vanskelige å sammenligne, fordi forskjellige analytiske metoder ble brukt med annet eksempel kilder. Den clonality av EBV ble analysert i 54 pasienter, hvorav 41 (76%) var monoklonale, 7 (13%) var oligoklonale, og 6 (11%) var polyklonale., EBV-infiserte celler var som følger: T-celler (n=38 pasienter), NK-celler (n=27), B-celler (n=2), kombinert T-og NK-celler (n=3), gradert (n=4), og ikke gjort (n=8). Selv om noen pasienter viste blandet linjene, generelt pasienter kan bli delt inn i 2 grupper: pasienter med T-celle-infeksjon (T celle-type; n=38) og de med NK-celle-infeksjon (NK-celle-type; n=27). 2 pasienter med B-celle infeksjon hadde den typiske symptomer og progresjon av CAEBV og oppfylt sykdom kriterier.,nce av Epstein-Barr virus–assosierte antistoffer ved diagnostisering av infeksjon

Dødelighet risiko factorsThe 82 pasientene ble delt inn i lever (n=47) og døde (n=35) pasienter, klinisk og laboratorium kjennetegn ved disse gruppene ble sammenlignet., Sammenligninger av laboratorie data ved diagnose er vist i tabell 3. Den avdøde pasienter hadde lavere hvite blodlegemer, røde blodlegemer, og blodplater teller. Den levende pasienter hadde høyere IgE konsentrasjoner enn det gjorde den avdøde pasienter., forskjeller i titere av serum transaminaser, laktat dehydrogenase, og EBV-relaterte antistoffer mellom 2 grupper på diagnosetidspunktet

Vi også evaluert dødelighet-assosierte faktorer ved hjelp av univariate og multivariate analyser., Første, livstruende komplikasjoner ble undersøkt. Selv om nesten alle komplikasjoner var signifikant relatert til økt risiko for dødelighet av univariate analyser, multivariat analyse indikerte at fordøyelseskanalen sår/perforering (odds ratio , 11.3; 95% konfidensintervall , 1.06–120; P=.02) og kardiale komplikasjoner (coronary arterien aneurismer eller myokarditt, ELLER 7.7; 95% CI, 1.25–47.1; P=.02) var assosiert med død. Men vi anså at disse komplikasjoner var upassende som prognostiske faktorer, fordi de utvikler seg sent i sykdomsforløpet., Faktisk, fordøyelseskanalen sårdannelse/perforering er en av de vanligste årsakene til død blant pasienter med CAEBV. Patogenesen av fordøyelseskanalen sår/perforering er uklare og kan være heterogene., I 1 pasient med jejunal sår og perforering, patologiske funn viste at EBV-infiserte T-celler hadde infiltrert lamina propria i slimhinnene, noe som indikerer en direkte invasjon av EBV-infiserte celler

Da vi evaluerte faktorer som var til stede på tidspunktet for diagnose eller som ikke endre etterpå, som inkluderte store tegn og symptomer, laboratorie data ved diagnose, alder ved sykdom utbruddet, EBV-spesifikke antistoffer, EBV-infiserte celler, clonality av EBV, og HLA-type., Univariate analyser viste at leverdysfunksjon, trombocytopeni, feber, splenomegaly, anemi, og sykdom debut alder korrelerte signifikant med økt risiko for dødelighet (tabell 4). Pasienter med infeksjoner av T-celler hadde en tendens til å ha dårligere prognoser. På den annen side, pasienter som hadde infeksjon av NK-celler og overfølsomhet for myggen biter generelt hadde bedre resultater. Interessant, monoclonality av EBV ikke korrelerer med økt risiko for dødelighet., 6 faktorer som var assosiert med dødelighet av univariate analyser ble analysert videre ved multivariat logistisk regresjonsanalyse.,produksjon–assosiert dødelighet

Overlevelse probabilityThe overlevelse sannsynligheten for 82 pasienter med CAEBV er vist i figur 1A., De overlevelse ble sammenlignet mellom pasienter som enten hadde eller manglet risiko faktorene som ble identifisert i den multivariate analysen. I sammenligningen av alder ved sykdom utbruddet, «8 år» ble valgt som grense mellom de yngre og eldre grupper, fordi de mest fremtredende forskjellene i 5-års overlevelse skjedd på dette nivået. På samme måte, 12×10 4 blodplater/µL ble valgt som grenseverdi for sammenligninger av blodplater teller. Pasienter med sen debut (debut alder ⩾8 år) hadde betydelig redusert overlevelse ganger (figur 1B). Sannsynligheten for 5-års overlevelse var 0,45±0.,09 for eldre pasienter og 0.94±0.04 for yngre pasienter. Pasienter med trombocytopeni (platetall teller <12×10 4 blodplater/µL) hadde også signifikant lavere overlevelse ganger (figur 1C). Vi har nylig rapportert resultatene av en små-skala studie der pasienter med T-celle–type CAEBV hadde lavere overlevelse ganger, sammenlignet med de med NK-celle–type CAEBV . For å bekrefte dette resultatet, overlevelse sannsynligheter ble sammenlignet mellom pasienter med T-celle–type og NK-celle–type CAEBV (figur 1D)., Igjen, overlevelsen av pasienter med T-celle–type CAEBV var betydelig lavere, sammenlignet med pasienter med NK-celle–type CAEBV

Diskusjon

Dette er den andre i en nasjonal undersøkelse av CAEBV å ha blitt utført i Japan. Den første undersøkelsen, som ble utført i 1989 og rapportert av Ishihara et al. , besto bare av tilfeller av CAEBV som fant sted i barn. At undersøkelsen er beskrevet clinical and laboratory funksjoner av CAEBV og viste at sykdommen hadde høy dødelighet og høy sykelighet med livstruende komplikasjoner., Dag (andre) undersøkelsen består tilfeller av CAEBV infeksjon som hadde blitt diagnostisert etter 1990 og er inkludert tilfeller av CAEBV i både barn og voksne. Den kliniske funksjoner av CAEBV har endret seg i de ti årene som har gått mellom disse 2 undersøkelser, som sannsynligvis er et resultat av en økning i følsomheten for deteksjon. Faktisk, utbredelsen av store tegn og symptomer i denne undersøkelsen skiller seg noe fra den første undersøkelsen., Nylig, tilfeller av CAEBV har blitt rapportert som manglet viktig organ engasjement og som bare hud symptomer, for eksempel overfølsomhet for myggen biter eller hydroa vacciniforme-lignende utbrudd, ble sett . Det ser ut til at den siste utviklingen i påvisning av virus-genomet og kvantifisering virus laste har utvidet vår forståelse av sykdommen

patogenesen av CAEBV er uklart. Det er imidlertid samler bevis for at clonal utvidelse av EBV-infiserte T eller NK-celler kan være assosiert med utvikling av CAEBV ., Vi har nylig viste at flertallet av pasienter med CAEBV hadde enten T eller NK-cellen, og at disse 2 typene har ulike kliniske og laboratorium funksjoner . T-celle–type sykdom var preget av feber og høye titere av EBV-relaterte antistoffer, mens overfølsomhet for myggen biter og høye konsentrasjoner av IgE ble observert hos pasienter med NK-celle–type sykdom ., Høye konsentrasjoner av IgE og høy forekomst av overfølsomhet for myggen biter ble sett i levende pasienter i denne studien, som tilsynelatende gjenspeiler det mer gunstig prognose av NK-celle–type pasienter

Det er fortsatt uklart om disse 2 manifestasjoner av sykdommen representerer ulike enheter eller rett og slett synes å være annerledes på grunn av arten av den infiserte celler . Likevel, utvidelse av EBV-infiserte T eller NK-celler kan være avgjørende for patogenesen av CAEBV , fordi det store flertallet av pasienter med CAEBV tilhører enten T eller NK-celle–type kategori., Det er interessant at mange papirer vedrørende CAEBV har sin opprinnelse i Japan. Den genetiske bakgrunn av Japanske folk kan være forbundet med funksjoner av virus-spesifikke eller uspesifikke lymfocytter som gir mulighet for utvidelse av EBV-infiserte T eller NK-celler. Det er verdt å merke seg at EBV-assosiert hemophagocytic syndrom, som EBV-infeksjon av T-celler spiller en avgjørende rolle , har blitt rapportert ofte i Øst-Asia . På den annen side, CAEBV på den Vestlige halvkule kan ikke alltid være forbundet med utvidelse av EBV-infiserte T eller NK-celler., CAEBV på den Vestlige halvkule er vanligvis mildere enn CAEBV i Japan . CAEBV i Japan kan være en annen enhet fra CAEBV i Vest, hvis så, det ville være bedre å kalle den Japanske sykdom «alvorlig kronisk aktiv EBV-infeksjon» eller «EBV-assosiert T/NK-celle lymphoproliferative sykdom»

typer behandling som er gitt, kunne ha noen effekt på utfallet av CAEBV sykdom. Imidlertid, mange behandlinger som ble gitt til hver pasient i den foreliggende studie, og disse regimer var ikke standardisert, fordi denne studien ble utført på flere sentre og i en retrospektiv måte., Derfor kan vi ikke analysere hvilke typer behandling som brukes på pasienter i denne studien. For CAEBV pasienten dødelighet, vi identifisert flere risikofaktorer som ble bestemt på tidspunktet for diagnose eller som ikke endre etterpå. Denne informasjonen er spesielt viktig i valg av spesifikke behandlinger. Blodkreft stilk cellen transplantasjon, som er rapportert å være effektiv i behandling av CAEBV, utgjør en betydelig risiko for pasienten. Faktisk, 7 av 16 pasienter som har gjennomgått transplantasjon døde for transplantasjon-relaterte komplikasjoner., Pasienter med CAEBV kan ha en høyere risiko for transplantasjon-relaterte komplikasjoner, fordi de ofte lider av flere organ svikt og livstruende komplikasjoner . Som for transplantasjon-relaterte komplikasjoner, veno-occlusive sykdom er av stor bekymring, fordi de fleste pasienter med CAEBV har kronisk hepatitt, som vist i denne studien. Likevel, pasienter med dårlige prognoser krever aggressiv behandling for å redusere eller eliminere EBV-infiserte T eller NK-celler. Blodkreft stilk cellen transplantasjon har blitt vesentlig tryggere i de siste årene., Videre er resultatet av transplantasjon kan forbedre hvis prosedyren ble gjennomført før av pasientens tilstand forverret seg. Fra våre data, foreslår vi at aggressive behandlinger, slik som blodkreft stilk cellen transplantasjon, bør vurderes for pasienter som har følgende: alder ved sykdom utbruddet ⩾8 år, T-celle-infeksjon, eller trombocytopeni (blodplater <12×10 4 blodplater/µL)., Videre fordøyelseskanalen sår/perforering og kardiale komplikasjoner er dødeligheten risikofaktorer, men etter den tid disse komplikasjoner bli klart, det kan være for sent å formulere behandling strategier. For å bekrefte effekten av transplantasjon, og til å etablere sikrere condition regimer, prospektive studier er nødvendig som i større populasjoner av pasienter med CAEBV er vurdert

Erkjennelsene

Vi takker Stephen E. Straus (National Institutes of Health) for en kritisk lesing av manus., Vi er takknemlige for alle klinikere som ber gitt clinical and laboratory data for pasienter

– >