Pseudoallergens
viktigheten av lav molekylvekt, konserveringsmidler, colourings, salisylater og histamin i CSU har vokset og svekket gjennom årene., Mens salicylate mediert hemming av cyklooksygenase 1 fører til forstyrrelser i en sunn prostaglandin/leukotriene forhold kan ligge til grunn for en forverring av CSU i noen pasienter, andre faktorer enn polymorfismer i centrosomal protein 68 kDa som disponerer for dette er uklart. Klart, den lille størrelsen av disse molekylene gjør det umulig for dem å direkte binder IgE og det er ingen bevis for at de kan fungere som haptens. Likevel, det er overbevisende dokumentert at en betydelig andel av pasienter med CSU kan dra nytte av en diett lav på disse «pseudoallergens’ ., Dette var assosiert med redusert leukotriene E4 utskillelse i urinen i forhold til pre-kosthold nivåer . Men provokasjon testing med «kjente mat fargestoffer og konserveringsmidler’ var positiv i bare 18% av CSU pasienter selv om 73% hadde opprinnelig svarte til pseudoallergen gratis diett . Det er interessant at 71% av disse pasientene reagerte provokasjon testing med most tomat og 41% til en damp pakke til tomater. På en lignende måte, Rajan et al. nevnt bare 2 av sine 100 pasienter med CSU reagerte på en enkelt blind utfordring med 11 av de mest brukte tilsetningsstoffer., Til slutt, intestinal permeabilitet ble rapportert å være økt i CSU og dette ble delvis reversert av 24 dager på en redusert pseudoallergen kosthold . Kollektivt, antyder disse resultatene at CSU kan i noen mennesker være på grunn av en midlertidig følsomhet for pseudoallergens og naturlig lav molekylvekt stoffer som kommer inn i kroppen over en leaky gut epitel. Den pseudoallergens kan i seg selv også bidra til å leaky gut, men det er sannsynlig at andre faktorer kan være ansvarlig for å heve mast celle følsomhet for pseudoallergens., Imidlertid, når disse flere faktorer som har sunket så normal motstand mot disse forbindelsene kan igjen gjeldende.
Autoimmunitet
tilstedeværelsen av en positiv autologous serum (AST) eller plasma-test (APT) i 40% til 60% av pasienter med CSU har foreslått tilstedeværelsen av auto-antistoffer i stand til å stimulere mastceller . Viktigere, ikke en positiv AST har vist seg å øke muligheten for akutt spontan urticaria videre til CSU og en redusert sjanse for oppløsning i løpet av 2 år .
Flere typer av autoimmune sykdommer er økt hos pasienter med CSU (Tabell 2)., Disse omfatter særlig hypo-og hypertyreose, men også diabetes, revmatoid artritt og Sjøgrens syndrom . IgG anti-skjoldbrusk-antistoffer, i særdeleshet, er ikke sjelden hos pasienter med CSU og spesielt hos kvinner . Men IgE-antistoffer mot TPO har også blitt oppdaget noe som tyder på en mulig modusen for handling til fordel for anti-IgE-behandling i CSU. Interessant nyere forskning antyder også at en høy andel av total IgE i de med CSU kan være autoreactive og har økt lipophilicity ., Uansett, IgG-antistoffer direkte binding til FceRI og konsekvens i stand til aktivering av mastceller har vært og finnes i nesten en fjerdedel av pasienter med CSU med bare 3,2% i friske kontroller . Dette har opptent interesse i mast-celle aktivering av IgE og IgG autoantistoffer rettet mot å skjoldbruskkjertel og kjernefysiske antigener. Interessant, passiv overføring av IgE-anti-TPO antistoff kan lokke fram positive hud stikk test respons i kontroll fag og basophils fra pasienter med CSU og anti-TPO antistoff kan aktiveres ved inkubering med TPO ., På et mer grunnleggende nivå, auto-antistoffer generelt kan stimulere sekresjon av Type i interferoner av plasmacytoid dendrittiske celler (pDC), og stimulere til rekruttering av basophils til lymfeknuter og direkte aktivere adaptive immunsystemet gjennom B-og T-celler . I en interessant fersk rapport IgE-antistoffer mot IL24 funksjonelt i stand til aktivering av mastceller og sammenholde med sykdom aktivitet har blitt rapportert av Schmetzer et al. . Forfatterne bemerket også IgE auto-antistoffer til over 200 self-proteiner fra en total av over 9000 proteiner skjermet., Den avidity av disse antistoffene er fortsatt uklart, og det er mulig at de representerer ikke spesielt auto-reaktiv antistoffer som genereres som en del av en polyklonal humoral respons til en viral eller annen infeksjon.
Klinisk den økte utbredelsen av autoimmunitet i CSU foreslår nedsatt immun regulering og en ubalanse i forholdet mellom pro-inflammatorisk Th17-celler og regulatoriske T-celler (Tregs)., Tregs dysfunksjon, og spesielt T follicular regulatoriske cellene , som fører til overlevelse av autoreactive T-og B-celler og endret antigen presentere funksjon av dendrittiske celler kan ligge til grunn for flere systemisk og organ-spesifikke autoimmune sykdommer . I denne sammenheng er det verdt å merke seg at svekket T myndighetskrav (Treg) celle-funksjonen har blitt funnet i CSU med endringer i andre T-celle undergrupper også være tydelig . Fra et terapeutisk perspektiv med tiltak for å forbedre T reg-funksjonen kan derfor være nyttig for å redusere alvorlighetsgraden og varigheten av CSU., I dag dette har vært benyttet hovedsakelig i graft versus host disease etter blodkreft stilk cellen transplantasjon .
Infeksjoner
Mens den eksakte årsaken til CSU er ofte uklart i en enkelt pasient, virale infeksjoner og økt stressnivå kan være viktige faktorer i Vestlige land . Globalt, men parasittiske infeksjoner kan være av større betydning med en gjennomsnittlig comorbidity på rundt 10% ., I denne gruppen anisakis, toxocariasis, fasciolosis, strongyloidiasis og blastocystosis var de mest hyppige parasittiske infeksjoner og behandlingen førte til bedring i gjennomsnitt en tredjedel av pasienter på tvers av flere studier . I denne forbindelse, empiriske anti-helminth terapi ble foreslått av Nahshoni et al. for personer med CSU tilbake fra reiser til ‘utviklingsland’. Tidligere arbeidet ved Hameed et al. foreslått at urticaria kan være mer riktig koblet med amoeboid form av blastocystis hominis., Videre, 60% av disse pasientene svarte på et enkelt kurs for metronidazol og 100% til to kurs.
Flere nye studier har vist en økt frekvens av dysbiosis av mage-tarmkanalen i CSU. Som sådan var det en betydelig redusert frekvens av Akkermansia muciniphila, Clostridium leptum og Faecalibacterium prausnitzii i avføring av CSU pasienter, mens det av Enterobacteriaceae var uendret ., Intriguingly, antall tryptase og CD117 positive mast celler per høy effekt feltet var betydelig høyere hos pasienter med CSU i forhold til kontroller og adjuvant behandling med mast celle stabilisatorene har blitt foreslått .
I forhold til den rolle infeksjon av helicobacter den presise betydningen av denne infeksjonen i utløsende og/eller skjerpende CSU har svingte over år., Flere ferske studier viser at asymptomatisk infeksjon er mer hyppig i CSU pasienter enn hos friske kontroller og i helicobacter infeksjon positive pasienter alvorlighetsgraden og omfanget av urticaria kan være mer alvorlig .
I form av CSU og infeksjoner utenfor mage-tarmkanalen, det er mange anekdotiske rapporter eller små bokstaver serie som har påstått å vise en kobling med viral, bakteriell, eller fungal infeksjoner., Dermed Dreyfus bemerket serologiske bevis av humant herpes virus 6 infeksjon, noen ganger i samarbeid med Epstein Barr virus reaktivering, for å være mer hyppig hos pasienter med CSU. I sin systematiske gjennomgang, Imbalzano et al. vurdert herpes virus til å være mulig aetiologic faktorer i barn og hepatitt virus var oftere forbundet med CSU i voksne. Den nøyaktige rollen som såkalte ‘superallergens» det kan ikke-spesielt stimulere basophils og mastceller og som er produsert i viral infeksjoner som hepatitt C og HIV er uklart .,
I tilfelle av bakterielle infeksjoner, Calado et al. funnet streptokokker tonsillar infeksjon å forholde seg til CSU med bedring etter behandling med antibiotika og mer permanent løsning etter tonsillectomy. Godse og Zawar fant en link med tinea pedis i fire pasienter med betydelig forbedring etter antifungal behandling. Imidlertid, Cribier og Noacco ikke støtte en klar kobling mellom fokale infeksjoner som sinusitis og dental infeksjoner og CSU., De nevnte også viktigheten av helbredende behandling med antibiotika i å eliminere CSU som tydelig støtter en aetiological link og dette var ofte fraværende i tilfelle av fokale infeksjoner.
Den mekanismen som infeksjon bidrar til utbruddet, opprettholdelse eller forverring av CSU er uklart. Det er mulig at ulike komponenter av immunrespons mot infeksjon kan være ansvarlig i varierende kombinasjoner til disse forskjellige stadier i CSU. Som sådan Kay et al., rapportert økt cellulær uttrykk av Th2 cytokiner IL4 og IL5 samt IL33, IL25 og thymic stromal lymphopoietin i lesional men ikke ikke-lesional hud av pasienter med CSU. Særlig, IL25 og IL33 ble uttrykt av flere celler som er involvert i det medfødte immunforsvaret. I tilfelle av helicobacter infeksjon, 23 til 35 kDa protein innhentet fra helicobacter forberedelser ble funnet å stimulere frigjøring av histamin, TNF-a, IL-3, IFN-γ, og leukotriene B4 av LAD2 mast celle-linje i en dose i tid-avhengig måte ., I tillegg, mastceller kan aktiveres av inflammatoriske cytokiner som IL6 og oppvokst nivåer av IL6, IL1ß og TNFa har blitt rapportert hos pasienter med infeksjon og i CSU . Det er derfor ikke utenkelig at infeksjoner assosiert med betennelse kan være forbundet med urticaria. Faktisk, noen pasienter med CSU har blitt forbedret ved oppdagelse og behandling av okkulte infeksjon ., Totalt sett, det er imidlertid sannsynlig at infeksjonen fungerer som en tilrettelegger faktor for igangsetting og opprettholdelse av CSU og flere kofaktorer som stress kan være nødvendig for CSU fenotypen til å bli uttrykt. Dette ville forklare hvorfor noen pasienter med alvorlige infeksjoner som lungebetennelse, pyelonefritt, abscess etc. utvikle urticaria.
Stress og endret humør
Urticaria har blitt rapportert å være økt i frekvens hos pasienter med bipolar lidelse som er kjent for å være ledsaget av høye nivåer av stress., CSU er også forbundet med en betydelig høyere forekomst av depresjon, angst og dårlig kvalitet på søvnen . I den siste rapporten ved Tat , depresjon og angst vurdert med Sykehuset Angst og Depresjon skalaen var tydelig i nesten halvparten av de 50 CSU pasienter har sett, og med en betydelig positiv sammenheng både med urticaria aktivitet score. Uansett, sameksistens av affektive forstyrrelser med CSU kan ha store konsekvenser for arbeid, deltakelse og effektivitet ., Hos barn, høy forekomst av ulike former for angst, så vel som sosial fobi og depresjon har også blitt rapportert . Interessant nok, «state sinne’ målt ved hjelp av State-trait anger expression inventory signifikant korrelert med nivåer av pruritis . Høye nivåer av sinne ble også rapportert av Altınöz et al. . Totalt sett er det økende bevis på at vedvarende stress kan videreføre og forverre CSU.
Som nevnt tidligere, pasienter med CSU har økte nivåer av følelsesmessig nød med en underliggende angst, depresjon og somatoform lidelse ., Derimot, økte nivåer av stress kan kanskje disponere enkeltpersoner til å CSU. Som sådan Yang et al. bemerkes betydelig mer «hendelser i livet, for høyere subjektiv vekting av konsekvenser av hendelser i livet, mer somatiske symptomer, mer alvorlig søvnløshet, mindre familie støtte og mer negativ mestring tendenser» i 75 fortløpende sett CSU pasienter enn 133 kontroll av pasienter med tinea pedis. Imidlertid, den mekanismen som stress predisposes å CSU er uklart., Interessant, basophils av pasienter med CSU vises for å aktivere lettere med adrenocorticotrophic hormon og corticotrophin frigjørende faktor, og for å ha hatt en trend hevet kortisol nivåer sammenlignet med friske kontroller . I tillegg, i mus, stress kan føre til en forstyrrelse av regulatoriske T-celle funksjon med en dreining mot en Th1/Th17 balanse fører til overdrevet autoimmunitet . I barn, stress har vært forbundet med en økt tendens til å autoreactive T-og B-celler, og med produksjon av IgG-auto-antistoffer ., Økt aktivering av NLRP-3 inflammasome har også blitt påvist i store depresjon og stress, og dette kan gi koblingen mellom psykologiske faktorer og forverring av urticaria av endringer i humør og spesielt følelsesmessig stress .
koblingen mellom hjernen og mastceller i huden via C-fibre sensoriske nerver er sannsynlig involvert i forverring av hudsykdommer som atopisk eksem og CSU med stress . Den økte frekvensen av CSU i kvinner er trolig relatert til østrogen og progesteron og evnen av disse hormoner for å stimulere til autoimmunitet ., Men nyere forskning tyder også på viktigheten av hypofyse adenylate cyclase å aktivere polypeptid i stress kretser og stressresponser og som er modulert av østrogen . I form av den kjemiske forbindelsen mellom nerver og mastceller, flere neuropeptides, men særlig substans P er i stand til å aktivere mast celler fører til frigjøring av histamin og relaterte mediatorer som er involvert i CSU., Interessant neuropeptides som vasoactive intestinal peptid, α-melanocyte-stimulerende hormon og kalsitonin gen-relaterte peptid (CGRP) er tydelig både i det sentrale nervesystemet og utgitt av kutan nerver . I denne forbindelse er det verdt å merke seg at stress fører til utgivelsen av sensorisk nerve neuropeptides kan endre atferd av Langerhans celler i dermis og vri den kutan immunforsvar mot spesifikke T helper celle trasé ., CGRP, spesielt, ser ut til å oppmuntre Th17 type celler som har potensial til å øke betennelse ved rekruttering av T-celler og neutrofiler .
Nylige studier viser at stress-indusert utgivelsen av substans P og CGRP av sensorisk kutan nerver fører til kløe og mast celle aktivering via flere reseptorer. Disse inkluderer Mas-relaterte G protein-koblede reseptorer (Mrgpr) familie samt forbigående reseptor potensielle ankyrin 1 (TRPA1) og protease aktivert reseptor 2 (Par2) ., Den påfølgende frigjøring av cytokiner som IFN-γ, IL-4, TNF-α og IL-10, oppfordrer immune activation og forverring av kutan betennelse. Det er derfor mulig at kløen scratch syklus kan forlenge kutan betennelse som foreviger CSU og som også er sett i atopisk dermatitt.
Kronisk betennelse, oksidativt stress og metabolsk syndrom
Mange pasienter med CSU er observert å ha svakt økende nivå av C-reaktivt protein. Å finne årsaken til dette avviket er ofte ulønnsomt., Men en tilstand av immunsystemet beredskap og betennelse har blitt foreslått å være til stede i perifert blod av CSU pasienter med Santos et al. . De rapporterte signifikant høyere serum nivåer av flere chemokines (CXCL8, CXCL9, CXCL10 og CCL2) hos pasienter med CSU sammenlignet med friske kontroller og dette var uavhengig av om de var ASST positive. Videre basal sekresjon av CCL2 av perifert blod mononukleære celler eller er forårsaket av Staphylococcus aureus enterotoxin En var høyere hos de med CSU som faktisk var CXCL8 og CCL5 sekresjon etter phytohaemagglutinin stimulering.,
I form av oksiderende stress, dette har blitt funnet å være økt hos barn med CSU i hvem total antioksidant aktivitet ble også redusert . Slik det er interessant at pasienter med CSU hadde lavere nivåer av basal kortisol og dehydroepiandrosteron-S (DHEA-S) . Begge er redusert i kronisk stress og DHEA-S er delvis styrt av nervesystemet og er kjent for å regulere immunsystemet. Videre, pasienter med CSU har en økt samlet oksidativt byrden med reduserte nivåer av erytrocytt kobber-sink superoxide dismutase (Cu-ZnSOD) nivåer ., Dette står i kontrast til situasjonen i akutt urticaria i noe som økte nivåer av oksidativt stress angitt med økende nivå av malonaldehyde og lystgass var assosiert med økt Cu-ZnSOD og redusert nivå av glutation peroksidase .
Kronisk lavgradig betennelse forbundet med høyt stress score, forhøyet C-reaktivt protein og interleukin 18 kan forklare den økte frekvensen av metabolsk syndrom i CSU . Hypertensjon ble nevnt i 18.1% av 1539 CSU pasienter som ble analysert som en del av den tyske bidrag til KLAR studie ., Mekanismen som hypertensjon kan forlenge CSU er imidlertid uklart selv om det bør være oppmerksom på at ACE-hemmere brukes i hypertensjon kan forverre og forlenge CSU.
Vitamin D3
Vitamin D3 (cholecalciferol) har en sterk evne til å øke regulatoriske T-celle funksjon og redusere Th1-og Th17 type immunitet . Disse immunologiske endringene kan bidra til å forbedre autoimmunitet. I denne forbindelse er det interessant at reduserte nivåer av serum vitamin D3 har blitt funnet i flere av de systemiske autoimmune sykdommer så vel som i astma og inflammatorisk tarmsykdom., I CSU, redusert vitamin D-nivåer er funnet oftere enn hos friske kontroller og erstatning terapi har blitt funnet å redusere alvorlighetsgraden og varigheten av urticarial hvaler .
Koagulering trasé
involvering av koagulering system i CSU er foreslått av klinisk bedring i urticaria når pasienter er startet opp på antikoagulasjonsbehandling for andre tilsynelatende usammenhengende grunner. Faktisk, presentere forfatterne har sett dette i 5 pasienter i løpet av årene. Dette støttes av forhøyet d-dimer bemerket av Triwongwaranat et al., i 58 av 120 pasienter med CSU og med at det er en sammenheng mellom d-dimer nivåer og alvorlighetsgraden av urticaria. Før dette Sakurai et al. observert økt trombin generasjon av perifert blod celler av pasienter med CSU sammenlignet med friske kontroller. I denne forbindelse er det interessant at trombin injisert inn i øret huden på mus produsert en dose avhengig degranulation av mastceller og mastceller uttrykt trombin reseptorer PARs 1, 3 og 4 ., Heving av andre koagulering variablene har også blitt observert av andre forfattere og behandling med anti-coagulant legemidler som adjunctive therapy foreslått . Mer nylig Yanase et al. har antydet involvering av ytre koagulering vei i CSU og markert rolle i vev faktor uttrykk for endotelceller som er viktig. Til tross for den nøyaktige mekanismen som koagulering bidrar til urticaria er uklart selv om samspillet mellom inflammatoriske faktorer og koagulering proteiner er interessant .,
Endret gut permeabilitet
Pasienter med cøliaki har vist seg å ha en økt frekvens og mottakelighet for både akutt og kronisk urticaria med odds ratio på 1.31; 95% CI 1.12–1.52, og 1.54; 95% CI 1.08–2.18, henholdsvis . Mekanismen her er uklar, men som cøliaki er økt i de med IgA-mangel og sistnevnte er forbundet med autoimmunitet dette kan representere en mulig mekanisme., I tillegg, cøliaki er forbundet med økt permeabilitet i øvre mage-tarmkanalen som kan gi større absorpsjon av pseudoallergens. Videre, vitamin D-mangel er mer hyppig i cøliaki dette kan i sin tur bidra til svekket regulatoriske T-celle funksjon og oppvokst tendens til autoimmunitet.
Legg igjen en kommentar