1.,3 De rol van guanfacine en alfa-2-receptor-agonisten in het verminderen van stress-gerelateerde angst, negatieve stemming, en dwangmatig drug zoeken
Guanfacine is een alfa-2-adrenerge agonist, bekend om de remming van NE centraal (Shaham, Shalev, Lu, De Wit, & Stewart, 2003) door het stimuleren van presynaptische alfa-2-adrenerge receptoren (Arnsten, 2007) en aanmerkelijk door het verminderen van de perifere sympathische stress-systeem opwinding reactie en drug zoeken (Erb, Shaham, & Stewart, 1998; Erb et al.,, 2000; Highfield, Yap, Grimm, Shalev, & Shaham, 2001). De verbetering van de cognitieve prestaties door guanfacine kan in verband worden gebracht met het vermogen van het geneesmiddel om de versterkende effecten van norepinefrine na te bootsen op postsynaptische α(2A) receptoren in de PFC (Arnsten, 2011a; Ramos & Arnsten, 2007) en afnemende excitatoire postsynaptische transmissie in de mPFC en BNST (Ji, Ji, Zhang, & li, 2008; le et al., 2011; Shields, Wang, & Winder, 2009)., Hoewel de specifieke werkingsmechanismen niet volledig bekend zijn met betrekking tot de anxiolytische effecten van guanfacine, is de indirecte downregulatie van Da-turnover gedocumenteerd (Jetmalani, 2010), evenals feedback-remming van de afgifte van noradrenaline via presynaptische α2-receptoren bij mensen (Mosqueda-Garcia, 1990; Sorkin & Heel, 1986)., Het kan daarom van nut zijn voor cocaïneafhankelijke personen met een gevoeligheid voor upregulated stress dysregulatie secundair aan chronisch cocaïnegebruik en bij vrouwen bij wie stressgerelateerde cocaïnehonkertoestand typisch kan worden gekenmerkt door verhoogde niveaus van angst symptomatologie., Ter ondersteuning hiervan is er een groeiende hoeveelheid onderzoek dat, samen genomen, erop wijst dat chronische terugval-gerelateerde aanpassingen in het noradrenerge systeem kunnen worden teruggedraaid door het verminderen van noradrenaline centraal, waardoor sympathische opwinding en angst verminderen en, uiteindelijk, het verminderen van compulsieve drug zoeken in cocaïneverslaving.,
door de sympathicomimetische uitstroom van het vasomotorische centrum van de hersenen naar het hart te verlagen en perifere alfa (2) receptoren te stimuleren (Scahill, 2009; Sica, 2007), kan guanfacine de anxiogene en negatieve versterkende componenten verminderen van de hunkering naar verschillende drugs, waaronder cocaïne. Verschillende dierstudies hebben deze noradrenerge bemiddeling van angst-achtig gedrag gemodelleerd, die naar voren komt na het stoppen van cocaïne, voorspelt terugval (Ambrose-Lanci et al., 2010; Kampman, Volpicelli, et al., 2001; O ‘ Leary et al.,, 2000), en wordt verzwakt door alfa-2 adrenerge receptor agonisten. Verschillende recente studies uit de dierlijke en menselijke literatuur hebben bijvoorbeeld het vermogen van alfa-2-adrenerge agonisten, waaronder guanfacine, clonidine en lofexidine, onderzocht om stressgeïnduceerde hunkering, cocaïnezoeking en terugval te verminderen en andere negatieve versterkende componenten van de hunkering, waaronder negatieve affect en angst (Sinha, Shaham, & Heilig, 2011)., Shaham en collega ‘ s hebben aangetoond dat α2-adrenerge receptoragonisten (clonidine, lofexidine en guanfacine) de sympathische stressrespons moduleren, het vuren van noradrenaline-cellen verminderen en Centraal vrijkomen (Shaham et al., 2003; Sinha, Fox, et al., 2011) en blok voetschok stress-geïnduceerd herstel van cocaïne zoekende (Erb et al., 2000, 1998; Highfield et al., 2001). Er is ook aangetoond dat Clonidine bij lage doses het gedwongen door zwemmen geïnduceerde herstel van cocaïne bij muizen blokkeert (Mantsch et al., 2010)., Bovendien is aangetoond dat clonidine het door stress veroorzaakte herstel van speedball seeking blokkeert (Highfield et al., 2001) en yohimbine-geïnduceerde cocaïne herstel na uitsterven (Lee et al., 2004). Guanfacine heeft ook met succes cue-geïnduceerde zelftoediening van cocaïne bij laboratoriumratten verzwakt (Smith & Aston-Jones, 2011).,
een recente preklinische studie door Buffalari en collega ‘ s (Buffalari, Baldwin, & zie, 2012) onderzocht ook het verband tussen de ontwenningsverschijnselen van cocaïne met herinstructie bij laboratoriumratten door gebruik te maken van alfa-2-agonist guanfacine en alfa-2-antagonist yohimbine om angst en impact op cocaïne te moduleren. Bevindingen toonden aan dat angst-type gedrag, gemeten met behulp van de verhoogde Plus doolhof en shock-sonde begraven gedrag, waren significant gecorreleerd met cocaïne-primed herstel., Bovendien verhoogde de behandeling met yohimbine het herstel van cues, terwijl guanfacine het herstel van yohimbine-gerelateerd verminderde, waarbij zowel het potentiële nut van ontwenningsgerelateerde angst als het gerelateerde herstel van cocaïne als doelwit voor medicijnontwikkeling en guanfacine als mogelijke behandeling werd benadrukt.
hoewel de effecten van guanfacine op het drinkgedrag bij de mens minder goed zijn bestudeerd, hebben verschillende studies de effecten ervan op alcoholzoekende bij proefdieren onderzocht., Bovendien, als alcohol afhankelijkheid is zeer comorbide met angst-gerelateerde aandoeningen (Kessler et al., 1997; Schneider et al., 2001) en acute alcoholontwenning en langdurige onthouding impliceert noradrenerge dysregulatie (Patkar et al., 2003, 2004; Rasmussen, Wilkinson, & Raskind, 2006), is het waarschijnlijk dat guanfacine ook een levensvatbare farmacotherapeutische behandeling kan bieden voor het verminderen van angstgerelateerd drinken of comorbide drinken bij verslaafde mensen., Ter ondersteuning van deze vroeg preklinische studies aangegeven dat zowel clonidine en guanfacine in staat waren om het verminderen van ethanol inname in ethanol-voorkeur ratten hebben de vrije keuze tussen de 10% ethanol en water (Opitz, 1990) en het verminderen van het uiterlijk en de incidentie van ethanol ontwenningsverschijnselen (Parale & Kulkarni, 1986; Washton & Resnick, 1981). Meer recent, preklinische studies hebben ook aangetoond dat de activering van alfa-2 adrenoceptoren stress – en angst-geïnduceerde herstel van alcohol zoekende bemiddelt., In één studie bleek guanfacine het door yohimbine geïnduceerde herstel van alcohol bij laboratoriumratten te verminderen (Le et al., 2011), en in een ander werd waargenomen dat voorbehandeling met lofexidine het stress-gerelateerde herstel van alcoholzoekende verminderde en het zelf toedienen van alcohol verminderde.
in termen van roken, hoewel verschillende klinische en preklinische studies de effecten van alfa-2-adrenerge stimulatie op stress-geïnduceerd herstel en ontwenningsgerelateerde symptomen hebben beoordeeld met gebruik van clonidine en dexmedetomidine, zijn de effecten van guanfacine op zich niet goed beoordeeld., Ondanks dit hebben vroege studies naar de effecten van alfa-2-agonisten op nicotineontwenningsgerelateerde symptomen de nadruk gelegd op de ernst van noradrenerge transmissie in termen van onderbouwing van de anxiolytische, negatieve versterkende en mogelijk controlegerelateerde aspecten van verlangen. Ze toonden ook de geslachtsspecificiteit van noradrenerge bemiddeling van de stress-gerelateerde verlangen staat., Glassman en collega ‘ s toonden bijvoorbeeld voor het eerst aan dat clonidine bij 15 zware rokers een vergelijkbare werkzaamheid vertoonde als alprazolam bij het verminderen van angst, spanning, prikkelbaarheid en rusteloosheid tijdens nicotineontwenning, maar dat alleen clonidine het verlangen naar sigaretten met succes verminderde (Glassman, Jackson, Walsh, Roose, & Rosenfeld, 1984)., In een iets later onderzoek toonden Glassman en zijn collega ‘ s ook aan dat clonidine significant werkzaam was bij het verminderen van nicotineontwenning en het bevorderen van stoppen met roken bij vrouwen in vergelijking met mannen (Covey & Glassman, 1991; Glassman et al., 1988) en in het bijzonder bij kwetsbare vrouwen (Glassman et al., 1993)., Recent preklinisch onderzoek heeft steun voor deze studies waaruit blijkt dat intracentrale kern van de amygdala (CeA) infusie van clonidine en dexmedetomidine bij ratten stress-geïnduceerd herstel van nicotinezoekende vermindert, mogelijk via synaptische verbindingen tussen noradrenerge terminals en CRF-neuronen (Yamada & Bruijnzeel, 2011).,
in een recente meta-analyse, die 24 studies met in totaal 1631 deelnemers evalueerde, werd ook de werkzaamheid van alfa-2-agonisten onderzocht voor de behandeling van opioïdenontwenning (Gowing, Farrell, Ali, & White, 2009). Uit algemene bevindingen bleek dat de alfa-2-adrenerge agonisten, clonidine en lofexidine, beide werkzamer waren dan placebo in het beheersen van ontwenningsverschijnselen van heroïne, hoewel de kansen op het beëindigen van de ontwenningsverschijnselen niet verschilden van die in verband met het verlagen van de doses methadon (Gowing et al., 2009)., Belangrijk is echter dat veel klinische studies hebben aangetoond dat cocaïnegebruik ook voorkomt bij ongeveer 50% van de personen die onderhoudsbehandeling met opioïden krijgen (Castells et al., 2009; Grella, Anglin, & Wugalter, 1995; Kosten, Rounsaville, & Kleber, 1987; Peles, Kreek, Kellogg, & Adelson, 2006). Verder is bekend dat het coabgebruik van cocaïne gepaard gaat met slechtere resultaten bij heroïnegebruikers, wat erop wijst dat het aanpakken van zowel cocaïne-als opioïdenafhankelijkheid een optimale strategie kan zijn., Met het oog hierop gaven bevindingen van ons eigen laboratorium aan dat lofexidine met succes stress – en drug cue-gerelateerde opiaat-en cocaïnehonkslag verzwakte bij opiaatafhankelijke personen die ook werden behandeld met naltrexon (Sinha, Kimmerling, Doebrick, & Kosten, 2007).
Geef een reactie