Bookshelf (Nederlands)

Issues of Concern

Farmacodynamische Concepten

in de beschrijving van de farmacodynamiek worden enkele sleutelbegrippen en termen gebruikt die de omvang en duur van de werking van een geneesmiddel beschrijven.

• Emax is het maximale effect van een geneesmiddel op een parameter die wordt gemeten., Dit kan bijvoorbeeld een maat zijn voor de bloedplaatjesremming als een ex-vivo test of de maximale verlaging van de bloeddruk
• EC50 is de concentratie van het geneesmiddel in een steady-state die de helft van het maximale effect
• Hill coefficient produceert is de helling van de relatie tussen de concentratie van het geneesmiddel en het effect van het geneesmiddel. Heuvel coëfficiënten boven 2 wijzen op een steile relatie (d.w.z. kleine veranderingen in concentratie veroorzaken grote veranderingen in effect), en heuvel coëfficiënten boven 3 wijzen op een bijna ogenblikkelijk “alles of geen” effect.,

Algemene mechanismen van Geneesmiddelenwerking

geneesmiddelen produceren hun effecten door interactie met biologische doelwitten, maar het tijdsverloop van het farmacodynamische effect is afhankelijk van het mechanisme en de biochemische route van het doelwitdoelwit. Effecten kunnen worden geclassificeerd als direct of indirect en onmiddellijk of vertraagd. De directe gevolgen zijn gewoonlijk het resultaat van drugs die met een receptor of enzym in wisselwerking staan dat aan de weg van het effect centraal staat. Bètablokkers remmen receptoren die cAMP-niveaus direct moduleren in gladde spiercellen in de vasculatuur., De indirecte gevolgen zijn het resultaat van drugs die met receptoren, proteã nen van andere biologische structuren in wisselwerking staan die beduidend stroomopwaarts van het eind biochemische proces dat het drugeffect veroorzaakt. Corticosteroids binden aan nucleaire transcriptiefactoren in celcytosol die aan de kern transloceren en transcriptie van DNA aan mRNA die voor verscheidene ontstekingsproteã nen codeert remmen. Onmiddellijke effecten zijn meestal secundair aan directe effecten op geneesmiddelen., Neuromusculaire blokkers zoals succinylcholine, die bestaat uit twee acetylcholine (ACh) moleculen van begin tot eind verbonden door hun acetylgroepen, interageren met de nicotine acetylcholine receptor (nAChR) op skeletspiercellen en verlaten het kanaal in een open toestand, resulterend in membraan depolarisatie en het genereren van een actiepotentiaal, spiercontractie en vervolgens verlamming binnen 60 seconden na toediening. Vertraagde effecten kunnen secundair zijn aan directe effecten op geneesmiddelen., Chemotherapieagenten die met de synthese van DNA interfereren, zoals cytosine arabinoside die in scherpe myeloid leukemie wordt gebruikt, veroorzaken beendermergafschaffing die verscheidene dagen na beleid voorkomt.

Doseerprincipes-gebaseerd op farmacodynamiek

Kd: de farmacologische respons hangt af van de binding van het geneesmiddel aan het doel en van de concentratie van het geneesmiddel op de receptorplaats. Kd meet hoe stevig een geneesmiddel aan zijn receptor bindt. Kd wordt gedefinieerd als de verhouding van snelheidsconstanten voor associatie (kon) en dissociatie (koff) van het geneesmiddel aan en van de receptoren., Bij evenwicht is de snelheid van receptor-geneesmiddel complexe vorming gelijk aan de snelheid van dissociatie in de componenten receptor + medicijn. De meting van de reactietariefconstanten kan worden gebruikt om een evenwichts-of affiniteitsconstante (1/Kd) te definiëren. Hoe kleiner de KD-waarde, hoe groter de affiniteit van het antilichaam voor zijn doel. Bijvoorbeeld, heeft albuterol een Kd van 100 nanomolar (nM) voor de bèta-2 receptor terwijl erlotinib een KD van 0.35 nM voor de geschatte glomerular filtration rate (EGFR) receptor heeft die erop wijst dat erlotinib ongeveer 300 keer de receptorinteractie dan albuterol heeft.,

Receptorbezetting: volgens de wet van massawerking hoe meer receptoren door het geneesmiddel worden ingenomen, hoe groter de farmacodynamische respons; maar alle receptoren hoeven niet te worden bezet om een maximale respons te krijgen. Dit is het concept van extra receptoren en komt algemeen voor om muscarinic en nicotinic acetylcholinereceptoren, steroid receptoren, en catecholaminereceptoren te omvatten. Maximale effecten worden verkregen door minder dan maximale receptorbezetting door signaalversterking.,

receptor Up-en downregulatie: chronische blootstelling van een receptor aan een antagonist leidt doorgaans tot upregulatie, of een verhoogd aantal receptoren, terwijl chronische blootstelling van een receptor aan een agonist downregulatie of een verminderd aantal receptoren veroorzaakt. Andere mechanismen die wijziging van het stroomafwaartse receptor signaleren impliceren kunnen ook bij up – of downmodulatie worden betrokken zonder het receptoraantal op het celmembraan te veranderen. De insulinereceptor ondergaat downregulation aan chronische blootstelling aan insuline., Het aantal oppervlakte receptoren voor insuline wordt geleidelijk verminderd door receptor internalisatie en degradatie veroorzaakt door verhoogde hormonale binding. Een uitzondering op de regel is de receptor voor nicotine die upregulation in receptor aantallen bij langdurige blootstelling aan nicotine aantoont, ondanks nicotine een agonist, wat een aantal van zijn verslavende eigenschappen verklaart.,

Effectcompartiment en indirecte farmacodynamiek: een vertraging tussen het verschijnen van het geneesmiddel in het plasma en het beoogde effect kan te wijten zijn aan meerdere factoren, waaronder overdracht naar het weefsel-of celcompartiment in het lichaam of een vereiste voor de remming of stimulatie van een signaal dat via intracellulaire routes moet worden gecascadeerd., Deze effecten kunnen worden beschreven door een effectcompartiment te gebruiken of door indirecte farmacodynamische responsmodellen te gebruiken, die het effect van het geneesmiddel beschrijven door middel van indirecte mechanismen zoals remming of stimulatie van de productie of eliminatie van endogene cellulaire componenten die de effectroute controleren.