transport en internalisatie: vrije Hormoonhypothese en biologisch beschikbare Ligand
omdat 25(OH)D op verschillende bindende eiwitten berust of vrij en ongebonden is, is de volgende overweging het mechanisme waarmee 25(OH)D wordt geïnternaliseerd in doelcellen en weefsels. In de nier, de route van binnenkomst is door megalin-gemedieerde endocytose ., Megalin, ook bekend als low-density lipoprotein-related protein 2, is een grote (600 kDa) transmembrane multiligand receptor uitgedrukt in epitheliale cellen van verscheidene andere weefsels. Wanneer megalin samen met zijn coreceptor cubilin (460 kDa) wordt uitgedrukt, is het geschikt voor endocytische internalisatie van zowel DBP als ALB en de vitamine D-liganden die aan hen evenals een aantal andere proteã nen worden gebonden (b.v., retinol-bindende proteã ne, transferrin, apolipoproteã ne E, epidermale de groeifactor, enz.) ., In deze setting, en in elk celtype met de megalin endocytose machine, en een adequate expressie van CYP27B1, kan de geïnternaliseerde eiwitgebonden-25(OH)D dienen als substraat voor omzetting naar 1,25(OH)2D.
in cellen zonder MegaLine is de meest waarschijnlijke route voor vitamine D metabolieten door diffusie van vrije vormen van deze metabolieten, hoewel er verschillende meldingen zijn van lage niveaus van niet–gemegalin cel associatie en opname van DBP in sommige cellen . Experimenteel werd echter het primaat van de vrije metaboliet route van binnenkomst aangetoond voor 1,25(OH)2D in keratinocyten ., In aanvullende studies waarbij immuuncellen werden gebruikt, verminderde het verhogen van DBP in kweekmedia de respons tot 25(OH)D (waar 1,25(OH)2D lokaal werd geproduceerd) in adherente monocyten en dendritische cellen in overeenstemming met de “vrij-hormoon” hypothese .
Er is ook gesuggereerd dat, naast De expliciet ongebonden moleculen, cellen vitamine D-metabolieten zouden kunnen gebruiken die met een lagere affiniteit aan ALB gebonden zijn. In deze instelling wordt de “biologisch beschikbare” fractie van 25(OH)D berekend door de aan ALB gebonden fractie plus de vrije 25(OH)D te voorspellen (zie Fig. 51.1) ., Deze berekening voor de biologisch beschikbare 25(OH)D status, evenals een directe meting voor gratis 25 (OH)D, is gebruikt in een aantal epidemiologische associatie studies, waarvan sommige later in dit hoofdstuk zullen worden besproken. Het idee van biologisch beschikbaar of vrij hormoon is eerder toegepast op cortisol, schildklier, testosteron en oestrogeen (zie tabel 51.1). In deze gevallen wordt een overeenkomstig hoog-affiniteitbindend eiwit, cortisolbindend globuline (CBG), schildklierhormoonbindend globuline (TBG) of geslachtshormoonbindend globuline (SHBG) een substantieel deel van het totale serum–circulerend hormoon in beslag genomen., De rest is vrij of gebonden met lagere affiniteit aan ALB en ook aan transthyretine in het geval van schildklierhormoon.
de dynamiek van deze interacties, een multi-en multibindend eiwitevenwicht, kan wiskundig worden beschreven . Vanuit dit perspectief is de verwachting dat de 25 (OH)D-status (of elke ligand-of-interest-status) adequaat kan worden beschreven door drie maatstaven: (1) totaal 25 (OH)D; (2) biologisch beschikbaar 25 (OH)D; en(3) vrij 25 (OH)D., De uitzondering op dit zou het scenario zijn waar de individuen met de zelfde totale ligandconcentratie in studie zeer verschillende biologisch beschikbare en vrije ligandniveaus zouden kunnen hebben als hun verwante bindende eiwitniveaus van elkaar verschilden. Voor DBP, bij normale gezonde individuen, is de waaier van variatie in DBP concentratie enigszins smal. Het is dus waarschijnlijk dat de totale 25(OH)D-spiegels in lockstep worden geassocieerd met de biologisch beschikbare en vrije 25(OH)D-spiegels. De hormoonbindende eiwitten (CBG, TBG en SHBG) vertonen echter een iets bredere reeks concentraties in populaties (zie tabel 51.1)., Het gevolg hiervan is dat de totale ligandconcentratie aanzienlijk kan afwijken van de biologisch beschikbare en vrije ligandconcentraties. Dus, voor deze hormonen, kunnen vrije en biologisch beschikbare waarden klinisch nut hebben.
zoals vermeld, vertonen DBP-spiegels bij typisch gezonde individuen niet veel variatie, maar er zijn enkele fysiologische (zwangerschap) en pathologische (leverziekte) aandoeningen waarbij DBP-spiegels worden gewijzigd . In deze omstandigheden is het mogelijk vrije en biologisch beschikbare waarden hebben klinische nut ten opzichte van de totale serum metingen., Het extreme voorbeeld van dit scenario wordt gedemonstreerd in het DBP knockout mouse model . In deze studie werden Dbp (+/+) muizen vergeleken met DBP (+/−) en Dbp (−/−) muizen. De 25(OH)D en 1,25 (OH)2D niveaus werden gemeten, en de DBP ( + / + ) muizen hadden de typische niveaus van de twee vitamine D metabolieten met DBP ( + / − ) verlaagde niveaus, terwijl in Dbp ( − / − ) de hoeveelheden nauwelijks waarneembaar waren. Het nemen van totale serumspiegels als een marker van vitamine D status zou erop wijzen dat de Dbp (+/−) en Dbp (−/−) respectievelijk verminderd en ernstig deficiënt waren., Echter, de botkwaliteit in elk type dier was normaal. Alleen wanneer de dieren op een vitamine D-deficiënt dieet werden geplaatst, werden verschillen waargenomen die zodanig waren dat Dbp ( − / -) sneller secundaire hyperparathyreoïdie en botafwijkingen vertoonde dan hun wild-type tegenhangers. In het DBP knockoutmuismodel waren de totale serummetabolietspiegels dus geen nauwkeurige biomarkers van de vitamine D-status.
In een ander muizenonderzoek, wild-type (d.w.z., Dbp ( + / + ) muizen) kregen vanaf het spenen tot week 8 en week 16 een dieet dat uitsluitend vitamine D2 (D2) of vitamine D3 (D3) bevatte, zodat uiteindelijk alle relevante metabolieten bij deze muizen uitsluitend D2-of D3-vormen hadden . In week 8 en week 16 waren de totale serumspiegels van 25(OH)D van deze muizen vergelijkbaar, maar de fysisch gemeten vrije spiegels van 25(OH)D bij de met D2 gevoede muizen waren hoger waarschijnlijk vanwege de lagere affiniteit van DBP voor 25(OH)D2 in vergelijking met 25 (OH)D3 ., Interessant is dat in week 16 de D2-gevoede muizen significant hoger BV/TV en trabeculair aantal vertoonden dan muizen die vitamine D3-dieet kregen. In week 8 hadden de D2-muizen een significant hoger osteoclastoppervlak / botoppervlak, geërodeerd oppervlak / botoppervlak en minerale appositiesnelheid vergeleken met de D3-muizen. Ook was in week 8 het osteoblastoppervlak / botoppervlak hoger bij D2-vrouwtjes, maar niet in week 8 D2-mannetjes. De bevindingen van deze studie suggereren dat vrij 25(OH)D een impact kan hebben op sommige aspecten van de skeletfunctie en misschien een betere marker van vitamine D status in deze setting voor Muizen., De vraag of vrij 25(OH)D Een nuttige biomarker is voor de menselijke gezondheid wordt later in dit hoofdstuk besproken.
Geef een reactie