Abstract
doel. Het evalueren van de werkzaamheid van collageen cross-linking (CXL) één jaar na behandeling voor keratoconus in vergelijking met geen behandeling door het samenvatten van gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT ‘ s) met behulp van een systematische beoordeling. Methode. De proeven die aan de selectiecriteria voldeden, werden beoordeeld op kwaliteit en de gegevens werden door twee onafhankelijke auteurs geëxtraheerd., De uitkomstparameters omvatten maximale keratometrie (), corneadikte op het dunste punt, beste voor bril gecorrigeerde gezichtsscherpte (bscva), ongecorrigeerde gezichtsscherpte (UCVA), sferische equivalent (SE) breking en cilindrische breking één jaar na CXL. We hebben de veranderingen in de bovenstaande parameters vergeleken met de controlegroep. Resultaat. We hebben vijf RCT ‘ s vastgesteld waarbij 289 ogen betrokken waren die aan de subsidiabiliteitscriteria voor deze systematische evaluatie voldeden. De veranderingen in BSCVA vanaf baseline tot één jaar vertoonden een significant verschil tussen de twee groepen., Er was geen statistisch significant verschil tussen de twee groepen voor veranderingen in de corneadikte en cilindrische breking. We hebben geen meta-analyse uitgevoerd in , UCVA, en SE breking omdat hun waarden groter waren dan 50%. Conclusie. Volgens de systematische evaluatie kan CXL onder bepaalde omstandigheden effectief zijn om de progressie van keratoconus gedurende één jaar tot staan te brengen, hoewel de bewijzen beperkt zijn vanwege de significante heterogeniteit en schaarste van RCT ‘ s.
1., Inleiding
Keratoconus wordt gekarakteriseerd als een bilaterale, niet-inflammatoire, progressieve corneale ectasie . Het resulteert in hoornvlies dunner en uitsteeksel, progressieve bijziendheid, en onregelmatig astigmatisme. Hoewel slechts 26,8% van de patiënten met keratoconus vooruitgang boekt bij het nodig maken van cornea transplantatie voor visueel herstel, keratoconus blijft de meest voorkomende indicatie voor cornea transplantatie chirurgie .
corneale collageen cross-linking (CXL) werd voor het eerst geïntroduceerd door Wollensak et al. als een veelbelovende techniek om de progressie van keratoconus te vertragen of te stoppen ., In CXL wordt riboflavine (vitamine B2) toegediend in combinatie met ultraviolet A (uva, 365 nm). De interactie van riboflavine en UVA leidt tot de vorming van reactieve zuurstofspecies, wat leidt tot de vorming van extra covalente bindingen tussen collageenmoleculen, met de daaruit voortvloeiende biomechanische verstijving van het hoornvlies . Sinds de eerste klinische studie werd gepubliceerd door Wollensak et al. er is een toenemend aantal gepubliceerde onderzoeken geweest waarin melding werd gemaakt van de veiligheid en werkzaamheid van de behandeling bij het vertragen of stoppen van de progressie van keratoconus., CXL ontving in 2016 De goedkeuring van de Food and Drug Administration in de Verenigde Staten . Eerdere studies zijn echter beperkt door het ontbreken van een controlegroep en een relatief korte follow-up, met name gezien de inherente variabiliteit in het verloop van keratoconus en de beperkte reproduceerbaarheid van de meting van uitkomstparameters . Verschillende studies gericht op de succesvolle behandeling van keratoconus met CXL zijn uitgevoerd en gepubliceerd als gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT ‘ s)., Eerdere meta-analyses en een Cochrane review van alle gepubliceerde RCT ‘ s van CXL voor de behandeling van keratoconus probeerden de werkzaamheid van CXL als behandeling bij het stabiliseren van keratoconus te verifiëren; echter, de meta-analyse door Li et al. het onderzoek van Cochrane leidde tot onduidelijke bevindingen als gevolg van de lage kwaliteit van het bewijsmateriaal en de kleine steekproefomvang van de RCT ‘ s die tot augustus 2014 werden uitgevoerd . Li et al. berekende de resultaten zonder de postoperatieve periode aan te passen, en ze gebruikten twee studies van dezelfde auteurs, namelijk Wittig-Silva., Sykakis et al. onderzocht drie RCT ‘ s om te bepalen of er bewijs is dat CXL een effectieve behandeling is in vergelijking met geen behandeling om de progressie van keratoconus te stoppen. Hun Cochrane review was echter niet in staat om een kwantitatieve synthese van het bewijsmateriaal uit te voeren vanwege het kleine aantal RCT ‘ s. De twee andere meta-analyses omvatten vergelijkende en retrospectieve studies, die mogelijk geen bewijs leveren . Onze hypothese is dat CXL effectief kan zijn in het stoppen van de progressie van keratoconus voor lange termijn follow-ups., Het doel van deze studie is om de werkzaamheid van CXL één jaar na behandeling van keratoconus te evalueren in vergelijking met geen behandeling door een systematische literatuurstudie uit te voeren.
2. Materialen en methoden
2.1. Studieselectie
twee beoordelaars doorzochten de MEDLINE, EMBASE en de Cochrane Central Register of Controlled Trials (centrale) databases voor publicaties van 1 januari 2003 tot 31 December 2015. Onze zoekopdracht werd uitgevoerd op 1 januari 2016., Het eerste gepubliceerde onderzoeksrapport over het effect van CXL bij patiënten met keratoconus werd gepubliceerd in 2003 ; daarom gebruikten we 2003 als uitgangspunt voor het literatuuronderzoek. De trefwoorden in onze zoekstrategie zijn “corneale cross-linking”, “corneale collageen cross-linking”, “collageen cross-linking”, en “keratoconus”. Twee beoordelaars hebben de titels en samenvattingen van de zoekresultaten bekeken en full-text artikelen opgevraagd als de titel of samenvatting leek te voldoen aan de subsidiabiliteitscriteria voor deze beoordeling.
2.2., Inclusie – en uitsluitingscriteria
Studies werden opgenomen als zij de diagnose van progressieve keratoconus (Amsler-Krumeich graad I en III) bespraken . We definieerden de progressie van keratoconus als een toename van ten minste 0,75 dioptrie (D) in de steilste keratometrie, een verslechtering van de gezichtsscherpte en een toename van 0,75 D of meer in de manifeste cilinder gedurende de voorafgaande 12 maanden. We hebben studies opgenomen die een minimale follow-uptijd van één jaar hadden en het Dresden-protocol voor CXL volgden. Toen dezelfde proef werd getrokken door een screening, gebruikten we het meest recente proefrapport., Alleen studies met menselijke onderzoeksdeelnemers en gepubliceerd in het Engels werden opgenomen. We hebben studies uitgesloten die patiënten met een voorgeschiedenis van cornea chirurgie en cornea pachymetrie minder dan 300 mm. artikelen over cornea collageen cross-linking in combinatie met andere behandelingen, zoals topografie-geleide fotorefractieve keratectomie of intrastromale cornea ring segmenten, werden uitgesloten. We hebben ook uitgesloten cohortstudies, case-control studies, en studies die geen willekeurige methode gebruikt om prospectief deelnemers toe te wijzen aan twee groepen.,
we hebben studies opgenomen waarin CXL werd vergeleken met contralaterale ogen zonder enige behandeling of ogen van verschillende keratoconuspatiënten. Ogen waarbij alleen riboflavine oftalmische oplossing als schijnbehandeling werd toegediend, werden uitgesloten. Alle artikelen die we vonden werden zorgvuldig beoordeeld om degenen te selecteren die originele klinische gegevens pre – en postoperatief rapporteerden. Gegevens van eerder gemelde gevallen die in verschillende artikelen waren opgenomen, werden weggelaten om overlapping van gegevens te voorkomen.
2.3., Beoordeling van het risico van Bias in de opgenomen Studies
twee auteurs van de beoordeling beoordeelden onafhankelijk het risico van bias van de opgenomen studies in overeenstemming met het Cochrane Handbook voor systematische beoordelingen van interventies met behulp van de volgende parameters: toereikendheid van de sequentiegeneratie; allocatie verhulling; verblindinging van deelnemers, personeel en outcome assessors; onvolledige outcome data; en selectieve outcome reporting. Meningsverschillen werden opgelost door discussie.
2.4.,nest punt met behulp van echografie pachymetrie(iii)de Beste spektakel-gecorrigeerde gezichtsscherpte (BSCVA): de gezichtsscherpte gecorrigeerd door alleen de bril(iv)niet-gecorrigeerde gezichtsscherpte (UCVA): de gezichtsscherpte zonder correctie
Onze secundaire uitkomsten waren de volgende:(i)de Sferische equivalent (SE) breking: het manifest subjectieve refractie van het SE(ii)Cilindrische breking: de manifest-subjectieve refractie van de cilinder
Beste gecorrigeerde gezichtsscherpte met een contact lens was opgenomen in deze analyse, omdat de beoordeling van de gezichtsscherpte beperkt tot BSCVA of UCVA in de meeste voorgaande studies.,
2.5. Gegevensextractie
twee beoordelaars extraheerden onafhankelijk gegevens uit de opgenomen studies met behulp van een gestandaardiseerde vorm. We verzamelden de bovenstaande uitkomstmetingen en details van de interventies, zoals het instellen, steekproefgrootte, leeftijd, gemiddelde basislijn , controleontwerp en follow-up periode. We vroegen de niet-gepubliceerde gegevens van de overeenkomstige auteurs van de individuele proeven via e-mail en wachtte op hun antwoorden voor zes maanden.
2.6., Beoordeling van heterogeniteit
We wilden heterogeniteit beoordelen door te kijken naar de klinische en methodologische diversiteit van de opgenomen studies en door de bospercelen en I2 statistieken te onderzoeken zoals beschreven in het Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions .
2.7. Gegevenssynthese en statistische analyse
we onderzochten de karakteristieken van het onderzoek en de I2-statistiek zoals hierboven beschreven. We hebben geen meta-analyse uitgevoerd als er significante heterogeniteit was. Een I2-waarde van meer dan 50% werd beschouwd als bewijs van significante heterogeniteit.,
voor vergelijkingen waar het passend was om een meta-analyse uit te voeren, hebben we gewogen gemiddelde verschillen en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CIs) berekend. We gebruikten een fixed-effect model als er drie of minder studies en een random-effect model als er meer studies beschikbaar waren. De voor deze analyse gebruikte statistische optie was het gewogen gemiddelde verschil voor het vergelijken van gemiddelde veranderingen ± standaarddeviatiewaarden voor elke parameter vanaf baseline tot een jaar follow-up tussen de studie-en controlegroepen. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met RevMan software (Versie 5.,2, Information Management Systems Group, Cochrane Collaboration).
3. Resultaten
3.1. Resultaten van de zoekopdracht
er waren 1073 artikelen die relevant waren voor de zoektermen. Na het screenen van titels en samenvattingen hebben we 993 studies uitgesloten. Van de 80 publicaties die aanvankelijk als potentieel relevant werden beschouwd, hebben we 75 studies uitgesloten omdat ze niet voldeden aan de vooraf vastgestelde inclusiecriteria (figuur 1). Vijf potentiële RCT ‘ s waarbij 289 ogen betrokken waren, werden in dit systematische overzicht opgenomen ., In dezelfde studie hebben we zeven publicaties uitgesloten die uit zes studies van Greenstein et al waren samengesteld. en een door Wittig-Silva et al. We verkregen de primaire en secundaire uitkomsten gegevens op een jaar follow-up als ongepubliceerde informatie van O ‘ Brart et al. en Lang et al. . Gegevens over onze primaire en secundaire resultaten waren beschikbaar in de papers door Greenstein et al. , Wittig-Silva et al. , en Seyedian et al.
3.2., Kenmerken van de geïncludeerde onderzoeken
Tabel 1 toont de belangrijkste kenmerken van de geïncludeerde onderzoeken. Drie van de vijf onderzoeken waren onderzoeken waarbij het contralaterale oog als controle werd gebruikt; het contralaterale oog was vergelijkbaar voor progressie van keratoconus en matching tussen leeftijd en geslacht was niet vereist. In twee studies werden twee verschillende populaties gebruikt die overeenkomen met groepen voor leeftijd en progressie van keratoconus. In het artikel van Greenstein e.a. was geen beschrijving van de gemiddelde leeftijd beschikbaar.,
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| First author., | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Primaire resultaten
gegevens werden gerapporteerd door alle vijf geïncludeerde onderzoeken (Figuur 2). Uit alle vijf de studies bleek een daling met één jaar. Twee studies waren marginaal statistisch significant, terwijl de andere drie de voorkeur gaven aan CXL. We hebben geen meta-analyse uitgevoerd omdat I2 81% was.,
De dunste corneadiktegegevens werden gerapporteerd door drie van de vijf studies die in aanmerking kwamen voor opname in ons onderzoek (Figuur 3). We zagen geen significante statistische heterogeniteit zoals aangegeven door een I2 van 35%., De dunste corneadikte bospercelen vertoonden geen significant verschil in de verandering na één jaar follow-up tussen de twee groepen (gewogen gemiddelde verschil = 1,46; 95% BI, – 2,27 tot 5,68; p = 0,50). Wittig-Silva et al. gemeld dat de dikte op het dunste punt onthulde geen significant verschil in de ogen na CXL behandeling op 12 maanden, terwijl de waarde daalde in de controle ogen. In tegenstelling, O ‘ Brart et al. gemeld dat het dunste punt bleef stationair in zowel post-CXL en controle ogen., Dus, of verandering in het dunste punt na CXL in keratoconus optreedt is controversieel.
BSCVA werden gerapporteerd in vier van de vijf onderzoeken die in aanmerking kwamen voor opname in onze studie (Figuur 4). We vonden geen significante statistische heterogeniteit zoals aangegeven door een I2 van 0%. De verandering in BSCVA liet een significant verschil zien tussen de CXL en de controlegroepen gebaseerd op onze gegevenssynthese van vier RCT ‘ s gedurende de observatieperiode van één jaar, aangezien het gewogen gemiddelde verschil in de waarde -0,09 was (CI, -0,14 tot -0,04; p = 0,0005). Het resultaat toonde aan dat CXL de voorkeur kreeg voor BSCVA., Echter, de waarde lijkt niet te klinisch betekenisvol omdat het minder is dan een lijn op een oogkaart en binnen de typische test-hertest variabiliteit. UCVA werden gemeld door drie van de vijf studies die in aanmerking kwamen voor opname in onze studie (Figuur 5). We hebben geen meta-analyse uitgevoerd omdat I2 57% was. Hoewel de CXL-behandeling niet bedoeld is om de gezichtsscherpte te verbeteren, kunnen de geïnduceerde veranderingen in de topografie van het hoornvlies in de tweede plaats resulteren in een dergelijke verbetering. Onder recente studies met 12 maanden follow-up gegevens, O ‘ Brart et al., gemeld dat BSCVA steeg met twee lijnen op zes (43%) ogen en met één lijn op zes (20%) ogen. We gaan ervan uit dat de resultaten van deze analyse van CXL de werkzaamheid van deze behandeling bij progressieve keratoconus blijven ondersteunen, met een verbetering van BSCVA 12 maanden na CXL.
3.4. Secundaire resultaten
De se refractiegegevens werden gerapporteerd door drie van de vijf studies die in aanmerking kwamen voor opname in onze studie (Figuur 6)., We hebben geen meta-analyse uitgevoerd omdat I2 66% was. De cilindrische refractiegegevens werden gerapporteerd door vier van de vijf studies die in aanmerking kwamen voor opname in onze studie (Figuur 7). We zagen geen significante statistische heterogeniteit zoals aangegeven door een I2 van 46%. De cilindrische refractiebospercelen vertoonden geen significant verschil in de verandering na één jaar follow-up tussen de twee groepen (gewogen gemiddelde verschil = -0,25; 95% BI, -0,76 tot 0,26; p = 0,34)., Een soortgelijke recensie werd onlangs gepubliceerd, die suggereerde dat goed uitgevoerde lange termijn RCT ‘ s en verfijning in technieken nog steeds nodig waren om het potentiële voordeel van CXL in het vertragen of omkeren van de progressie van keratoconus te onderzoeken.
3.5. Kwaliteit van het bewijs
het risico op bias in geïncludeerde studies is samengevat in Tabel 2. Er werden geen meningsverschillen waargenomen tussen de twee beoordelaars., De meeste studies leverden onvoldoende informatie op om te bepalen of de blinde resultaatbeoordeling en de selectieve rapportage adequaat waren. In termen van risico op bias, hoewel alle vijf de onderzoeken een laag risico op bias voor sequentiegeneratie en allocatie verhulling hadden, waren de onderzoeken een hoog risico op bias voor blindheid van de deelnemers aan het onderzoek en het personeel. Het maskeren van de onderzoekers die de postoperatieve gegevens verzamelden was onduidelijk voor drie van de vijf onderzoeken. Eén proef (Wittig-Silva 2014) had een relatief hoog risico op uitputting bias .,/td>
we beoordeelden heterogeniteit door I2-statistieken te onderzoeken. , UCVA en SE refractiebospercelen hadden I2-waarden van meer dan 50%, die als statistisch significante heterogeniteit worden beschouwd. We gaan ervan uit dat deze potentiële verschillen tussen de proeven kunnen worden toegeschreven aan de controlegroep in elke RCT. In drie onderzoeken werd het andere oog van dezelfde patiënt als de controlegroep gebruikt, maar in twee onderzoeken werden verschillende patiënten gebruikt., De verschillen in uitgangskenmerken van de geïncludeerde patiënten kunnen ook de heterogeniteit van deze onderzoeken beïnvloeden. We vonden grote verschillen in de gemiddelde baseline tussen de opgenomen studies.
4. Discussie
deze systematische evaluatie heeft een aantal beperkingen waarmee rekening moet worden gehouden wanneer de resultaten worden bekeken. Ten eerste, het kleine aantal gevallen per proef en het totale aantal gevallen in deze systematische beoordeling geven deze analyses een laag vermogen., Niettemin levert deze beoordeling krachtiger bewijs dan de afzonderlijke rapporten alleen, en we zijn niet op de hoogte van andere soortgelijke systematische beoordelingen. In de tweede plaats zouden we alleen gegevens uit gepubliceerde artikelen kunnen opnemen en zou bias kunnen worden ingevoerd als er studies met kleine of verschillende effecten bestaan, maar niet zijn gepubliceerd. Ten derde, in onze systematische beoordeling, gebruikten sommige RCT ‘ s het andere oog van dezelfde patiënt als de controle, wat misschien niet gepast is omdat keratoconus asymmetrisch is en er verschillen kunnen zijn tussen de ogen van een individu. Jain et al., de passende methoden voor controle-ogen in het ontwerp van de RCT herzien. Er waren echter slechts twee RCT ‘ s die verschillende patiënten als controlegroep gebruikten. Verdere RCT ‘ s met verschillende patiënten als controles zijn vereist om de huidige resultaten te bevestigen. Ten vierde hebben we de minimale keratometrie en intraoculaire druk niet geëvalueerd. Een eerdere meta-analyse van RCT ‘ s toonde aan dat er een significant verschil was in de verandering in minimale keratometrie tussen CXL en controlegroepen, maar niet in intraoculaire druk ., Deze twee parameters zijn mogelijk niet kritisch voor de evaluatie van CXL als behandeling voor keratoconus.
We konden het gewogen gemiddelde verschil in sommige parameters berekenen, zoals de dunste corneale dikte, BSCVA en cilindrische breking omdat hun I2 waarden minder dan 50% waren. I2 is een meting van heterogeniteit. Hoewel 50% willekeurig kon zijn, werd het veel gebruikt als een cutoff-waarde bij het beoordelen van een hogere heterogeniteit . Een hogere heterogeniteit kan te wijten zijn aan verschillen in studieontwerp, methodologie en ware effecten., De Potentiële Bronnen van heterogeniteit moeten verder worden onderzocht met het oog op een betere interpretatie van de resultaten van de systematische evaluatie.
deze systematische beoordeling toonde aan dat alle onderzoeken een afname in tijdens de observatieperiode van één jaar lieten zien. De meta-analyse door Li et al. aangetoond dat de veranderingen in en BSCVA significant waren bij patiënten die CXL ondergingen in vergelijking met de controlegroep. Echter, hun analyse omvatte een drie maanden durende follow-up RCT en was beperkt tot proeven gepubliceerd in 2014. We hebben onze beoordeling bijgewerkt met nog eens twee RCT ‘ s uit 2015., De systematische beoordeling en meta-analyse door Chunyu et al. concludeerde dat CXL effectief is in het stoppen van de progressie van keratoconus gedurende ten minste één jaar. Zij beoordeelden echter studies die niet alleen RCT ‘ s omvatten, maar ook prospectieve gecontroleerde studies en retrospectieve studies die een gebrek aan bewijs citeren. In hun review gebruikten ze de pre-CXL-waarde voor hetzelfde oog als de controlewaarde., In de huidige systematische beoordeling van RCT ‘ s hebben we twee studies opgenomen die verschillende patiënten als controle gebruikten, wat voldoende bewijs heeft, omdat keratoconus een bilaterale, asymmetrische ziekte is met variërende progressie. Sykakis et al. schreef een Cochrane review die de progressie op 12 maanden na CXL in drie RCTs gepubliceerd in 2014 beoordeelde. Door twee RCT ‘ s op te nemen die in 2015 zijn gepubliceerd, zouden we meer geactualiseerd bewijs kunnen leveren. De meta-analyse door Meiri et al. in 2016 opgenomen populatie-gebaseerde prospectieve en retrospectieve studies., Zij richtten hun analyse niet op RCT ‘ s, die het beste bewijs konden leveren met betrekking tot de werkzaamheid van CXL voor een klinische aandoening. Op basis van RCT ‘ s zou onze systematische beoordeling daarom een hoger niveau van bewijs kunnen opleveren dat het gebruik van CXL bij de behandeling van keratoconus ondersteunt.
samengevat kan CXL onder bepaalde omstandigheden effectief zijn om de progressie van keratoconus gedurende ten minste één jaar te stoppen. Het bewijs is echter beperkt vanwege de significante heterogeniteit en het gebrek aan RCT ‘ s. Verdere RCT ‘ s zijn nodig om deze bevindingen te bevestigen.,
Disclosure
alleen de auteurs zijn verantwoordelijk voor de inhoud en het schrijven van het papier. De auteurs hebben geen financieel of eigendomsbelang in de hierin genoemde materialen.
belangenconflicten
De auteurs melden geen belangenconflicten.
Geef een reactie