Familial human hypodontia – zit het allemaal in de genen?

niet-Syndrome hypodontie

niet-Syndrome hypodontie is verreweg de meest voorkomende vorm van congenitale afwezigheid van tanden en kan een variabel aantal tanden omvatten. Het wordt vaker gezien in het secundaire gebit, maar in de zeldzame gevallen van ontbrekende primaire tanden die optreden, is er vaak een sterke neiging naar verdere tand afwezigheid in de secundaire tanden., Anodontia (omim #206780) vertegenwoordigt de meest ernstige vorm van niet-Syndrome hypodontia, maar is uiterst zeldzaam in de afwezigheid van begeleidende genetische ziekte,20 terwijl oligodontia (omim #604625) wordt alleen gezien op een niveau van ongeveer 0,25% binnen Europese populaties.21,22 het meer gelokaliseerde snijtand-premolaire type hypodontia beïnvloedt slechts één of enkele tanden (omim # 106600), maar komt vaker voor bij ongeveer 8% van de populatie.7 binnen deze klinische entiteiten, bepaalde tanden niet te ontwikkelen vaker dan anderen., Derde kiezen zijn de meest afwezige tand in het gebit, met ten minste één afwezig in iets tot 20-30% van de bevolking. Dit wordt in Europeanen gevolgd door de mandibulaire tweede premolaire, maxillaire laterale snijtand en premolaren (ongeveer 2%) en de mandibulaire centrale snijtand (0,2%).23 de afwezigheid van hoektanden, eerste kiezen en tweede kiezen is uiterst zeldzaam in hypodontia;24 als deze tanden ontbreken, wordt het meestal gezien in samenhang met ernstige vormen van Syndrome oligodontia.,

kandidaatgenen

als genen zo belangrijk zijn voor het beheersen van tandontwikkeling, wat weten we dan over potentiële kandidaten binnen het menselijk genoom? Zoals met vele aspecten van zoogdierontwikkeling, is de muis één van de belangrijkste modelorganismen voor de studie van deze embryonale processen geworden en een gastheer van genen, die leden van talrijke eiwitfamilies coderen, wordt uitgedrukt tijdens ontwikkeling van de muistand.1,3,25 de gerichte schrapping in vele dergelijke genen binnen knockoutmuizen kan tandvorming verstoren., Deze gegevens hebben een referentiepunt in het onderzoek naar kandidaatgenen verstrekt die een rol in de etiologie van menselijke vormen van hypodontia kunnen spelen.26 in het bijzonder, twee genen die leden van de families van de transcriptiefactor coderen hebben aanzienlijke aandacht vanwege hun rol in de ontwikkeling van murientand aangetrokken.,

MSX1 (Spiersegment homeobox) is een lid van een aparte subfamilie van homeobox genen, die wordt uitgedrukt in ruimtelijk beperkte gebieden van het hoofd tijdens de vroege ontwikkeling, lokaliseren naar gebieden van condenserend embryonaal bindweefsel of ectomesenchyme in de tand kiem27,28 (Fig. 2). Verder, analyse van muizen zonder een functioneel MSX1 gen onthult dat alle tandontwikkeling stopt in het knopstadium.Deze bevindingen tonen aan dat Msx1 bij de muis minstens essentieel is voor een normale odontogenese., Pax9 codeert voor een lid van een andere transcriptiefactor-eiwitfamilie, gekenmerkt door de aanwezigheid van een DNA-bindend paired-box domein. In het muizenembryo wordt Pax9 ook uitgedrukt in het toekomstige mesenchymale compartiment van de zich ontwikkelende tand30 (Fig. 2) en is essentieel tijdens latere stadia van tandontwikkeling; muizen met gerichte mutaties in Pax9 vertonen ook tandstilstand in het knopstadium.31 deze twee genen zijn daarom uitstekende kandidaten voor menselijke vormen van hypodontie en zijn het onderwerp geweest van intensieve controle binnen menselijke stambomen beïnvloed door niet-syndromisch tandverlies.,

in het knopstadium van de tandheelkundige ontwikkeling worden zowel Pax9 als Msx1 uitgedrukt in de ectomesenchymale component van de tandkiemen, de tandpapil en follikel., Deze overeenkomstige expressie domeinen zijn in overeenstemming met biochemisch bewijs van interactie tussen deze twee eiwitten in de ontwikkeling van tand

MSX1

in Overeenstemming met de muis fenotype, mutaties in de menselijke MSX1-gen zijn geassocieerd met familiaire oligodontia12,32 en bepaalde vormen van syndromic hypodontia;33,34 echter, verenigingen met de veel voorkomende snijtand-premolaar vorm van familiaire hypodontia komen minder vaak voor.,De relatie tussen MSX1 en familiaire snijtand-premolaire hypodontie werd oorspronkelijk onderzocht in vijf Finse families, met in totaal 20 getroffen individuen; maar er werd geen verband vastgesteld.Deze bevindingen sluiten echter niet uit dat een defect in MSX1 geassocieerd wordt met andere vormen van hypodontie en analyse van een familie die met oligodontia is aangetast identificeerde een causatieve locus op chromosoom 4p waar het MSX1-gen zich bevindt.Sequentieanalyse toonde een missense-mutatie aan binnen een kritiek gebied van het MSX1-eiwit in alle aangetaste familieleden., Dit eiwit bleek vervolgens inactief te zijn in vivo en haploinsufficižntie concludeerde de waarschijnlijke oorzaak van het fenotype te zijn.Een frameshiftmutatie in MSX1 is geïdentificeerd in een familie die niet-Syndrome hypodontie vertoonde met afwezigheid van alle Tweede premolaren en mandibulaire centrale snijtanden.37 verdere studies hebben ook een rol voor MSX1 in de etiologie van sommige vormen van Syndrome hypodontia aangetoond., Een Nederlandse familie met verschillende combinaties van gespleten lip, gespleten gehemelte en tand agenese werd geïdentificeerd met een nonsense mutatie in exon 133 en een verdere nonsense mutatie is aangetoond verantwoordelijk te zijn voor het witkop syndroom (Omim #189500), een autosomaal dominante vorm van ectodermale dysplasie waarbij nageldysplasie en variabele aantallen congenitaal ontbrekende permanente en/of primaire tanden.,34

PAX9

een aantal mutaties38,39,40,41,42,43 en polymorfismen in de upstream promotor region44 van het menselijke pax9 gen zijn geïdentificeerd in samenhang met variabele vormen van oligodontia, die in het bijzonder het Molaire gebit beïnvloeden. Een familie die hypodontia van de meeste permanente kiezen en variabele afwezigheid van tweede premolaren en mandibulaire snijtanden vertoonde, werd oorspronkelijk geïdentificeerd met een enkele Base insertion die een frame-shift mutatie en voortijdige beëindiging van het pax9-eiwit produceerde.,38 significant, verandert deze verandering de aminozuurvolgorde binnen het hoogst bewaarde (in paren gerangschikte doos) gebied van het gen, veroorzakend verminderde DNA-band van de mutantproteã ne.45 echter, een andere frame-shift insertionele mutatie buiten dit gebied kan ook hypodontia veroorzaken.40 verdere single basepair mutaties in PAX9 zijn sindsdien geïdentificeerd in associatie met Molaire hypodontia, waaronder nonsense39 en missense;41 naast een grote 288 basepair insertie.,41 interessant is dat hoewel de ontwikkeling van de molaire tanden bijzonder gevoelig lijkt te zijn voor veranderingen in de functie van PAX9, een mutatie van PAX9 ook geassocieerd is met een niet-familiale vorm van oligodontia die derde kiezen, premolaren en sommige snijtanden aantast.Haploinsufficientie van PAX9 lijkt de onderliggende oorzaak van de hypodontie in deze getroffen stambomen te zijn, een bevinding versterkt door de identificatie van een zeldzame vader en dochter verwant beïnvloed door volledige primaire en permanente Molaire hypodontie met een verwijdering van een kopie van hun pax9 gen.46

MSX1 en PAX9?, naast mutationele analyse en de identificatie van kandidaat-genen, proberen biologen nu een aantal moleculaire interacties te begrijpen die ten grondslag liggen aan het falen van de tandontwikkeling. Er zijn nu aanwijzingen dat PAX9 en MSX1 interageren tijdens odontogenese op zowel gen-als eiwitniveau. Aanwijzingen voor deze relatie zijn aanwezig in muizen; expressie van deze genen co-lokaliseren in de zich ontwikkelende tand (Fig., 2), stopt de odontogenese in het knopstadium bij beide muizen29, 31 en dit fenotype gaat ook gepaard met een duidelijke vermindering van de expressie van het gen dat codeert voor Botmorfogenetisch eiwit 4 (Bmp4) in beide muizenlijnen. Bmp4 codeert een signalerende molecule met een belangrijke rol tijdens overgang van de tandkiem van knop aan GLB Stadium.28,47 het eerste bewijs van een interactie bij mensen kwam uit een genetische epidemiologische studie48 en is sindsdien bevestigd door biochemische analyses; pax9 van zoogdieren kan een fysische associatie vormen met Msx1.,Deze interactie neemt de vorm aan van een heterodimerisch eiwitcomplex, dat het vermogen van Pax9 om zowel MSX1 als Bmp4 genexpressie tijdens tandontwikkeling te activeren verbetert. Belangrijk is dat simulatie van een bekende pax9-mutatie ook niet in staat is om de transcriptie van deze doelgenen te activeren, hoewel er nog steeds een fysieke interactie met Msx1 optreedt.49

AXIN2

de identificatie van een viergeneratie Finse familie die getroffen is door autosomaal dominante oligodontia heeft onlangs een vrij onverwacht verder inzicht verschaft in de genetica van erfelijk tandverlies., Binnen deze familie, 11 leden werden geïdentificeerd als ontbrekende ten minste acht permanente tanden en vrij verrassend, nader onderzoek van deze stamboom suggereerde dat onder deze individuen getroffen door oligodontia, een significant risico op het ontwikkelen van colorectale neoplasie was ook aanwezig.Analyse van de koppeling van deze stamboom identificeerde een kandidaatgebied op chromosoom 17, dat ongeveer 80 genen bevatte, waaronder een gen genaamd AXIN2 (Axis inhibition protein-2)., AXIN2 werd om verschillende redenen geselecteerd als een sterk kandidaatgen voor deze aandoening: zijn positie binnen dit specifieke chromosomale gebied, een eerder geà dentificeerde associatie met colorectaal carcinoom en het feit dat AXIN2 ook een bekende regulator van de signaalweg Wnt is. De familie Wnt van afgescheiden proteã nen maakt deel uit van een grote familie van signalerende molecules die een brede rol tijdens embryonale ontwikkeling hebben en regionaal beperkte uitdrukking in de tand demonstreren.,51 onderdrukking van WNT signaaltransductie bij mutante muizen of overexpressie in wild type kaak explantaten kunnen tandontwikkeling remmen.Cruciaal, toen verdere opeenvolgingsanalyse werd uitgevoerd, hadden alle getroffen familieleden binnen deze stamboom een nucleotideovergang binnen exon 7 van AXIN2, die een nonsensmutatie en voortijdige beëindiging van de gecodeerde proteã ne produceerde.Sindsdien zijn verschillende nieuwe polymorfismen of varianten van AXIN2 geà dentificeerd, die, indien aanwezig, ook een verhoogd risico van tandagenese voor het individu dragen.54