Glucagon-Like Peptide-1
GLP-1, in zowel (7-37) als (7-36amide) moleculaire vormen, wordt via posttranslationele verwerking vrijgemaakt uit proglucagon en op een nutriëntafhankelijke manier uitgescheiden uit intestinale endocriene cellen. Hoewel enteroendocriene l-cellen worden verspreid over de lengte van het gehele maagdarmkanaal, worden de grootste aantallen l-cellen gevonden in het terminale ileum en het proximale colon., De snelle toename van GLP-1 in plasma na inname van voedsel heeft interesse gewekt voor het bestaan van een proximaal-distale lus, waarbij voedingsstoffen die het twaalfvingerige darm en het proximale jejunum binnendringen endocriene en/of neurale signalen teweegbrengen die de GLP-1 secretie uit de distale dunne darm activeren. Studies bij ratten hebben GIP geïdentificeerd als een vermeende component van een dergelijk signalerend systeem., De specifieke signaleringsmechanismen die door nutriënten worden gebruikt voor directe en indirecte stimulatie van GLP-1 secretie bij mensen worden niet volledig begrepen, maar L-cellen drukken een groot aantal nutriënt-sensing receptoren uit, waardoor directe stimulatie van L-cel secretie mogelijk is.De biguanide metformine verhoogt snel de GLP-1-secretie bij knaagdieren en mensen en reguleert eilandjes incretinereceptoren via mechanismen die peroxisoom proliferator-activated receptor Alfa (Ppara) vereisen.,Inname van vet bevordert de secretie van cholecystokinine en GLP-1 bij mensen en de stijging van de plasma GLP-1-spiegels wordt opgeheven door gelijktijdige toediening van de cholecystokininereceptor, een antagonist dexloxiglumide.172
de regulering van de GLP-1 bioactiviteit is in grote mate afhankelijk van de snelheid van GLP-1 afbraak en klaring. Zowel GLP – 1 als GLP-2 bevatten een alanineresidu op positie 2, waardoor deze moleculen substraten worden voor enzymatische inactivatie door dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)., DPP-4 lokaal tot expressie gebracht in de darm proximaal aan de plaatsen van GLP-1 synthese, splitst circulerend GLP-1 om GLP-1 (9-37/9-36amide) te produceren.173 hoewel GLP-1 (9-37/9-36amide) een zwakke bindingsaffiniteit vertoont voor de GLP-1-receptor en theoretisch een circulerende antagonist van GLP-1-werking is, heeft infusie van GLP-1(9-36amide) bescheiden insuline-onafhankelijke effecten op glucosetolerantie en insulinesecretie bij humane proefpersonen.,Niettemin circuleert een aanzienlijke hoeveelheid totale GLP-1-immunoreactiviteit als GLP-1 (9-37/9-36amide), en tests die geen onderscheid maken tussen intacte GLP-1 en gespleten GLP-1 (9-37/9-36amide) zullen de circulerende concentraties van bioactieve GLP-1 overschatten. Meer recente studies wijzen erop dat de farmacologische toediening van GLP-1(9-36) of het splitsingsproduct GLP-1(28-36) de hartfunctie in preklinische studies176 en 177 verbetert en de productie van glucose in de lever remt bij knaagdieren en zwaarlijvige menselijke proefpersonen,mogelijk door acties gericht op mitochondriën.,Vanwege de snelle DPP–4-gemedieerde inactivatie van GLP-1 en de renale klaring is de t½ van circulerend intact bioactief GLP-1 zeer kort, meestal minder dan 1 minuut. Deze bevindingen bevorderden inspanningen om krachtige langwerkende GLP-1-receptor (GLP-1R)-agonisten te ontwikkelen die resistent zijn tegen DPP-4-gemedieerde inactivatie. Er zijn ook meerdere remmers van het DPP-4 enzym ontwikkeld die de glucose verlagen bij personen met type 2 diabetes.,
GLP-1 reguleert de postprandiale glycemische excursie door stimulatie van glucose-afhankelijke insulinesecretie en door remming van glucagonsecretie en maaglediging (Fig. 34-2). GLP – 1R-agonisten regelen ook de groei en, in mindere mate, de ontwikkeling van de endocriene pancreas bij knaagdieren.De GLP-1-receptoractivering bevordert de celoverleving In β-cellen via verhoogde niveaus van cyclisch AMP, wat leidt tot CREB-activering, verhoogde IRS-2-Activiteit en, uiteindelijk, activering van Akt., GLP-1 stimuleert ook IGF – 2 secretie, die de celoverleving verbetert en β-cel glucose competentie via de IGF-1 receptor bevordert.Bij jonge dieren vergroot de activering van de GLP-1-receptor de β-celmassa en bevordert zij de resistentie tegen β-celletsel, hoewel deze werking bij oudere knaagdieren verminderd of afwezig is. Fysiologisch leidt verlies van endogene GLP-1 receptor signaalwerking bij Glp1r–/– muizen tot defecten in de vorming van grote eilandjes en een verhoogde gevoeligheid voor apoptotisch letsel.,181 hoewel er voortdurend enthousiasme is voor het verkennen van het gebruik van GLP-1R-agonisten in combinatie met insuline voor de behandeling van type 1 diabetes, blijft dit gebruik op dit moment onderzoeksgericht.
remming van de maaglediging is verantwoordelijk voor een significant deel van de acute glucoseverlagende werking van GLP-1, vooral bij patiënten met type 1 diabetes., Sensaties van verhoogde verzadiging, misselijkheid en verminderde eetlust komen vaak voor na GLP-1-infusie bij mensen,182 en GLP-1 verminderen waarschijnlijk de eetlust via zowel centrale effecten op kernen die betrokken zijn bij het voeden als, in mindere mate, via perifere effecten op de maaglediging. GLP-1 vermindert ook de intestinale chylomicronsecretie bij knaagdieren en bij mensen,183,184 bevindingen gereproduceerd bij mensen met diabetes na toediening van GLP-1R-agonisten of DPP-4-remmers.,GLP-1 oefent zijn werking uit via een G–eiwitgekoppelde receptor die structureel verwant is aan de glucagon/secretinereceptor superfamilie.186 GLP-1 transduceert zijn signaal via zowel cyclisch AMP als calcium-afhankelijke routes. Hoewel het een potentieel kandidaat-diabetesgen is, is de GLP-1-receptor (GLP1R) gelokaliseerd op humaan 6p21 niet geassocieerd met een verband met families met type 2-diabetes. Evenzo zijn er geen GLP1R-mutaties geïdentificeerd bij personen met diabetes, noch zijn activerende mutaties van de GLP1R beschreven bij mensen.,
bewijs voor het belang van GLP-1 in de glucosecontrole is afkomstig van onderzoeken waarbij GLP-1-antagonisten werden gebruikt. Infusie van exendin (9-39) bij ratten of mensen verhoogt de bloedglucose in combinatie met relatieve verlagingen van insulinespiegels.Evenzo verhoogde immunoneutralisatie van GLP-1 activiteit zowel vasten als maaltijd-gerelateerde glycemische excursies bij bavianen.Bovendien vertonen Glp1r – / – muizen glucose-intolerantie, met afwijkingen in zowel nuchtere als postprandiale glycemie en subnormale spiegels van glucose-gestimuleerde insuline.190
Geef een reactie