Hyper-IgE-syndroom

Hyper-ige-syndroom (Hies) is een zeldzame primaire immunodeficiëntieziekte die wordt gekarakteriseerd door eczeem, recidiverende Staphylococcus-huidabcessen, recidiverende longinfecties, eosinofilie (een groot aantal eosinofielen in het bloed) en hoge serumspiegels van IgE. De meeste gevallen van HIES zijn sporadisch, maar sommige familiaire gevallen van HIES zijn gemeld, met een autosomaal dominante (AD) of autosomaal recessieve (AR) overerving.,

definitie van Hyper-IgE-syndroom

HIES is een zeldzame primaire immunodeficiëntie die wordt gekarakteriseerd door recidiverend eczeem, huidabcessen, longinfecties, eosinofilie en hoge serumspiegels van IgE. Er zijn twee vormen van hie ‘ s beschreven, waaronder een autosomaal dominant (AD, of type 1) en een autosomaal recessief (AR, of type 2) vorm. Deze twee vormen delen overlappende klinische en laboratoriumeigenschappen met inbegrip van eczeem, terugkerende besmettingen, huidabcessen, hoog ige-niveau en verhoogd eosinophilaantal., Echter, ze vertonen ook verschillende klinische manifestaties, cursussen en resultaten.

geschiedenis van Hyper IgE syndroom

HIES werd eerst beschreven als “Job syndroom– door Davis en collega’ s in 1966, bij twee meisjes met vele episodes van longontsteking, eczeem-achtige huiduitslag en terugkerende huidpuisten Opmerkelijk door hun gebrek aan warmte, roodheid of gevoeligheid (zogenaamde”koude abcessen”). In 1972 werd het syndroom verfijnd en opgehelderd door Buckley en collega ‘ s die vergelijkbare infectieproblemen bij twee jongens merkten die ook een onderscheidend gezichtsbeeld hadden en extreem verhoogde IgE-niveaus., Na dit rapport, verhoogde IgE werd gevonden in de twee meisjes uit het eerste rapport, waaruit blijkt dat Job syndroom en Buckley syndroom vertegenwoordigd dezelfde aandoening. In 2007, werd een heterozygote verandering in het gen gevonden dat de transcriptiefactor STAT3 codeert om de meeste gevallen van advertentie (type 1)-HIES te onderbouwen. In 2009 werden mutaties en verwijderingen in het dock8 gen gevonden om ten grondslag te liggen aan de meerderheid van gevallen met AR (type 2)-HIES.,

klinische presentatie van Hyper-IgE-syndroom

AD-HIES, geassocieerd met heterozygote mutaties in de transcriptiefactor STAT3, is de meest voorkomende vorm van HIES in de VS., Andere frequente bevindingen van STAT3-deficiëntie zijn mucocutane candidiasis (candida-schimmel op slijmvliezen en/of huid), die zich meestal manifesteert als spruw, vaginale candidiasis of candida-nagelinfectie (onychomycose). Bijkomende bevindingen omvatten bindweefsel-en skeletafwijkingen zoals een typisch gezichtsverschijnsel dat kenmerkend is voor patiënten met dit syndroom, hyperextensibiliteit van hun gewrichten, behouden primaire tanden en terugkerende botfracturen secundair aan zelfs minimaal trauma.,

AR-HIEËN met DOCK8-deficiëntie komen met name voor in gebieden van de wereld met hoge bloedverwantschapspercentages (interhuwelijken onder naaste verwanten), waar het voorkomen ervan hoger kan zijn dan dat van AD-HIEËN. AR-HIES presenteert eveneens met eczeem, huidabcessen, terugkerende luchtweginfecties, candidiasis en andere schimmelinfecties. Echter, patiënten met AR-HIES worden onderscheiden van die met AD-HIES door het optreden van ernstige, terugkerende virale infecties veroorzaakt door pathogenen zoals Herpes simplex, Herpes zoster en Molluscum contagiosum., Ze zijn ook gevoelig voor allergische en auto-immuunverschijnselen, waaronder voedselallergie, hemolytische anemie (als gevolg van vernietiging van rode bloedcellen door antilichamen) en vasculitis (ontsteking in bloedvaten). Patiënten met AR-HIES hebben ook een hoge frequentie van neurologische complicaties, waaronder encefalitis (hersenontsteking) en vasculaire hersenlaesies. De mechanismen van deze complicaties kunnen virale infecties van het centrale zenuwstelsel en auto-immuniteit omvatten. Tot slot, in tegenstelling tot hun ad-HIES tegenhangers, manifesteren die met AR-HIES geen bindweefsel of skeletafwijkingen.,

huid aangetast door Hyper-IgE-syndroom

een pasgeboren huiduitslag of eczeem is vaak de eerste manifestatie van bijwerkingen. Pustular en eczeem-achtige huiduitslag beginnen meestal binnen de eerste maand van het leven, eerst van invloed op het gezicht en de hoofdhuid. Huidabcessen zijn een klassieke bevinding in deze aandoening, veroorzaakt door een bepaalde gevoeligheid voor infecties met Staphylococcus aureus. De mate van ontstekingssymptomen, zoals tederheid en warmte, is vaak vrij variabel. De term “Koude abcessen” wordt toegepast op die laesies die externe tekenen van ontsteking missen ondanks de aanwezigheid van pus., Het voorkomen en de ernst van deze abcessen wordt aanzienlijk verminderd met profylactische therapie met antibiotica tegen Staphylococcus aureus.
dock8 deficiënte patiënten hebben ook ernstige eczeem-achtige huiduitslag, die vroeg in het leven begint, hoewel niet noodzakelijk in de pasgeborene. Ze lijden ook aan terugkerende huidabcessen, meestal geassocieerd met Staphylococcus aureus infectie. Ernstige recidiverende of aanhoudende huid virale infecties met Herpes simplex, Herpes zoster en Molluscum contagiosum kunnen ook kenmerken van dock8 deficiëntie., Deze infecties kunnen persistent zijn en zijn vaak moeilijk te behandelen.

huid-en nagelinfecties met candida komen vaak voor bij zowel AD – als AR-HIES.

door Hyper-IgE-syndroom aangetaste longen

recidiverende bacteriële pneumonieën komen vaak voor bij patiënten met bijwerkingen. De pneumonie begint typisch in kinderjaren, en de meest frequente bacteriële isolaten zijn Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, en Haemophilus influenzae. Fungale longinfecties, vooral met Aspergillus fumigatus, komen ook vaak voor., Vergelijkbaar met het optreden van koude huidabcessen, kunnen deze pneumonieën met minder symptomen dan zou worden verwacht in een persoon met intacte immuniteit. Dit relatieve gebrek aan symptomen en daaropvolgende vertraging in de klinische presentatie kan bijdragen tot gevorderde ziekte en significante weefselschade voordat een geschikte therapie wordt vastgesteld en gestart. Echter, de ernst van longweefsel schade en het daaropvolgende ontstaan van chronische longziekte zijn hoger bij patiënten met AD-HIES in vergelijking met die met AR-HIES., Infectie-geïnduceerde weefselvernietiging bij individuen met AD-HIES kan leiden tot pneumatocelevorming (grote holtes in de longen), wat een onderscheidend kenmerk is van AD-HIES met STAT3 mutaties.

recidiverende longinfecties met zowel grampositieve als negatieve bacteriën komen vaak voor bij patiënten met aandoeningen met DOCK8-deficiëntie, en ze kunnen ook leiden tot chronische longziekte met schade aan de luchtwegen (bronchiectase) en longweefsels.,

skeletweefsel beïnvloed door Hyper-IgE-syndroom

betrokkenheid van zowel het bindweefsel als het skeletweefsel is een belangrijk kenmerk van bijwerkingen met STAT3-mutaties. Een asymmetrische gezichtsuitdrukking met prominent voorhoofd en kin, diepe ogen, brede neus, verdikte gezichtshuid en een hoog gebogen gehemelte zijn kenmerkend voor deze ziekte. Deze kenmerken evolueren tijdens de kindertijd en worden meer gevestigd door de adolescentie. Patiënten met AD-HIES vertonen hyperextensibiliteit van de gewrichten., Ze lijden vaak botbreuken van schijnbaar onbeduidend trauma, en botdichtheid kan worden verminderd. Scoliose komt vaak voor en treedt meestal op tijdens de adolescentie of later in het leven. Fused skull bones (craniosynostose) en extra of abnormaal gevormde ribben of wervels worden ook vaker gevonden bij patiënten met AD-HIES dan in de algemene bevolking. Geen van deze skeletafwijkingen wordt waargenomen bij patiënten met DOCK8-deficiëntie.

tanden beïnvloed door Hyper-IgE-syndroom

afwijkingen die het gebit beïnvloeden, zijn een ander veelvoorkomend kenmerk van bijwerkingen met STAT3-mutaties., Retentie van primaire (of baby) tanden, zelfs nadat de permanente tanden zijn uitgebarsten is een consistente bevinding. Verminderde resorptie van primaire tandwortels leidt tot het niet werpen van primaire tanden, die op zijn beurt voorkomt dat de juiste uitbarsting van permanente tanden. Deze afwijking wordt onthuld op panoramische X-ray views als dubbele rijen behouden primaire tanden over de permanente degenen. Chirurgische extractie van de behouden primaire tanden is noodzakelijk voor een gezond gebit bij deze aandoening. Kinderen bij wie de primaire tanden zijn verwijderd, hebben een normale uitbarsting van hun permanente tanden gehad., In tegenstelling tot AD-HIES patiënten, die met AR-HIES toe te schrijven aan dock8 deficiëntie patiënten manifesteren geen abnormaliteiten in hun gebit.

andere klinische bevindingen van Hyper-IgE-syndroom

diepe weefselabcessen worden vaak aangetroffen bij patiënten met bijwerkingen, die het vaakst worden veroorzaakt door stafylokokkeninfecties.

zowel patiënten met bijwerkingen als met bijwerkingen hebben een verhoogd risico op maligniteiten, met name lymfomen. Andere kanker beschreven in STAT3 deficiëntie omvatten leukemie en kanker van de vulva, lever en Long., Patiënten met DOCK8-deficiëntie zijn gevoelig voor door papillomavirus geïnduceerd plaveiselcelcarcinoom en voor lymfomen. Auto-immuunziekten zijn ook geassocieerd met beide soorten HIES, maar het wordt meestal gezien in dock8 deficiëntie.

dock8-deficiënte patiënten hebben meer symptomatische neurologische aandoeningen dan patiënten met STAT3-deficiëntie. Neurologische manifestaties kunnen variëren van beperkte betrokkenheid zoals bij gezichtsverlamming tot ernstigere manifestaties zoals hemiplegie (één kant van het lichaam verlamd) en encefalitis., De oorzaken van de neurologische complicaties zijn niet duidelijk, maar schimmel, virale middelen en vasculitis kunnen verantwoordelijk zijn. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel is verantwoordelijk voor een significant aantal dodelijke slachtoffers bij deze aandoening.

laboratoriumbevindingen van Hyper-IgE-syndroom

zowel STAT3-als DOCK8-deficiëntie hebben invloed op het immuunsysteem en leiden tot immunologische afwijkingen. Verhoogde serum ige-concentraties en eosinofielaantallen zijn aanwezig in beide vormen van de ziekte., Het totale aantal witte bloedcellen is typisch hoog bij patiënten met AD-HIES-en STAT3-mutaties, maar kan niet voldoende toenemen tijdens acute infectie. Neutropenie (lage aantallen witte bloedcellen, neutrofielen genaamd) is gemeld, maar komt soms voor. Serum IgG, IgA, en IgM zijn typisch normaal, hoewel sommige individuen met AD-HIES tekorten in één of meer van deze immunoglobuline subtypes hebben.,

patiënten met AR-HIES en DOCK8-deficiëntie vertonen doorgaans zeer hoge eosinofielaantallen in het perifere bloed in het gezicht van zeer lage aantallen T-cellen. Ze manifesteren Iow-Serum IgM-spiegels en vertonen geen specifieke antilichaamrespons na vaccinatie.

diagnose van Hyper-IgE-syndroom

de diagnose van HIES kan worden gesteld op basis van een combinatie van klinische en laboratoriumbevindingen voor beide typen HIES. Een verhoogd niveau van serum IgE is een vrijwel universele bevinding bij deze patiënten., Nochtans, is het niet voldoende op zijn eigen om de diagnose te stellen aangezien de patiënten met andere voorwaarden zoals streng eczema IgE niveaus in de waaier van HIES kunnen vertonen. Bepaalde kenmerken, zoals pneumatocelevorming in de context van andere bevindingen van HIES, ondersteunen de diagnose van type 1 HIES sterk.

een Hies scoresysteem is eerder ontwikkeld bij de National Institutes of Health (NIH) dat kan helpen bij de diagnose van type 1 HIES., In dit systeem worden patiënten geëvalueerd op het bestaan en de ernst van de volgende klinische en laboratoriumkenmerken: pasgeboren huiduitslag, eczeem, huidabcessen, recidiverende bovenste luchtweginfecties, longontsteking, longveranderingen (holtes), candidiasis, andere ernstige infecties, fatale infecties, karakteristieke gezichtsuitdrukking, verhoogde neusbreedte, hoog gehemelte, behouden primaire gebit, gewrichtshyperextensibiliteit, fracturen met klein trauma, scoliose, middenlijn anatomische afwijkingen, lymfoom, hoog serum IgE-niveau en eosinofilie., De score correleert met de ernst van de ziekte (scores van 0 tot 15 onaangetast, 16 tot 39 mogelijk aangetast, 40 tot 59 waarschijnlijk aangetast, en 60 of meer definitief aangetast). Het scoresysteem is een bijzonder nuttig hulpmiddel voor de diagnose van AD-HIES, maar minder voor AR-HIES. Definitieve diagnose kan worden vastgesteld met genetische analyse van de STAT3 en / of DOCK8 genen.

verlaagde Serum-IgM-concentraties en T-celtellingen in perifeer bloed zijn belangrijke laboratoriumbevindingen van DOCK8-deficiëntie., Afwezig DOCK8 eiwit in bloedcellen wordt aangetroffen in meer dan 95% van de patiënten met dock8 deficiëntie en als zodanig kan nuttig zijn bij het bevestigen van de diagnose bij verdachte patiënten, maar niet in het uitsluiten van het als DOCK8 eiwit expressie normaal is. De diagnose bij de laatste individuen zou moeten worden vastgesteld door DNA-sequencing methoden.

overerving van Hyper-IgE-syndroom

autosomaal dominante HIES (met STAT3 – mutaties)-AD-HIES komt voor bij zowel mannen als vrouwen van alle etnische groepen met schijnbaar gelijke frequentie., In families met meer dan één getroffen persoon is de overdracht van de ziekte consistent met autosomaal dominante overerving. Bij de meeste patiënten komt de ziekte sporadisch voor. STAT3 mutaties veroorzaken de meeste, zo niet alle, gevallen van autosomaal dominante HIES. Mutationele analyse van het STAT3 gen zou definitieve diagnose en erfelijkheidsadvies mogelijk maken.

autosomaal recessief HIES (dock8 – deficiëntie)-de meeste, maar niet alle, patiënten met AR-HIES komen uit bloedverwante families., Schrappingen en mutaties in het dock8 gen op chromosoom 9 zijn verantwoordelijk voor de meeste gevallen, hoewel een paar patiënten met AR-HIES een normaal dock8 gen hebben. Mutationele analyse van het dock8 gen is belangrijk voor diagnose en erfelijkheidsadvies.

behandeling van Hyper-IgE-syndroom

behandeling van HIES blijft grotendeels ondersteunend. Antibiotische profylaxe met trimethoprim-sulfomethoxasol is een vaak gebruikt als profylaxe tegen terugkerende luchtweginfecties. De behandeling van deze infecties, wanneer ze optreden, moet onmiddellijk worden gestart., Aangezien de patiënten met HIES aan significante eczema en huidinfecties lijden en de gecompromitteerde huid een portaal van toegang aan ziekteverwekkers aanbiedt om diep zittende besmettingen te veroorzaken, is de huidzorg en snelle behandeling van huidinfecties een belangrijke component van Hies-Beheer. Wanneer het eczeem ernstig is, kunnen actuele vochtinbrengende crèmes en beperkt gebruik van actuele steroïden helpen genezing te bereiken. Antiseptische behandelingen van de huid sterk verminderen de bacteriële belasting in de huid zonder dat dit leidt tot de opkomst van antibioticaresistente bacteriën.,

huidabcessen kunnen incisie en drainage vereisen, maar kunnen grotendeels worden voorkomen met profylactische orale antibiotica. De rol van profylactische antibiotica is niet grondig onderzocht, maar er is algemene consensus over het gebruik van antibiotica tegen Staphylococcus aureus in beide HIES-groepen. Long-en andere diepe weefselabcessen kunnen drainage of resectie vereisen. Na de resolutie van scherpe pneumonias, vormen de longcysten of Holten plaatsen voor kolonisatie met Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus en andere schimmelspecies., Deze super infecties kunnen een moeilijk aspect van HIES. Mogelijke beheersstrategieën omvatten continue behandeling met antischimmelmiddelen en/of aerosolized antibiotica.

Candidiasis van de vingernagels, mond of vagina in HIES verspreidt zich zelden naar diepere weefsels en reageert goed op orale antischimmelmiddelen. Hoewel het overmatig gebruik van antibiotica en antischimmelmiddelen in het algemeen wordt ontmoedigd bij “normale” patiënten vanwege bezorgdheid over de selectie voor resistente organismen, laat het ondergebruik van antibiotica bij HIES-patiënten deze groep een risico lopen voor infecties die slopend en gevaarlijk zijn.,

een opmerkelijk kenmerk van HIES is hoe goed de patiënten zich kunnen voelen (en verschijnen) wanneer ze een infectie hebben. Bijvoorbeeld, zelfs met bewijs van een significante infectie op lichamelijk onderzoek en x-ray bevestiging van longontsteking, kan een Hies patiënt ontkennen gevoel ziek en kan niet zien de noodzaak voor invasieve diagnostische testen of langdurige therapie. Bovendien zijn artsen die niet bekend zijn met HIES terughoudend om te geloven dat patiënten die niet erg ziek lijken en ongeveer hetzelfde lijken als gewoonlijk, echt heel ziek kunnen zijn.,

slechte antilichaamresponsen op vaccinatie in zowel AD – als AR-HIES ondersteunen het gebruik van immunoglobulinevervangingstherapie bij deze patiënten. De rol van interferon-gamma, granulocyt-koloniestimulerende factor of andere immuunmodulatoren bij hie ‘ s is echter niet bewezen. Beenmergtransplantatie is curatief voor aandoeningen met DOCK8-deficiëntie en wordt aanbevolen gezien de ernst van de ziekte en het levenslange risico op het ontwikkelen van fatale complicaties, waaronder infecties, auto-immuniteit en maligniteiten., In tegenstelling, AD-HIES patiënten over het algemeen goed doen met intensieve therapie en ondersteunende zorg, en beenmergtransplantatie wordt niet aanbevolen voor die individuen.

verwachtingen voor patiënten met Hyper-IgE-syndroom

patiënten met beide typen hie ‘ s vereisen constante waakzaamheid met betrekking tot infecties en ontwikkeling van chronische longziekte. Met vroege diagnose en behandeling van infecties doen de meeste patiënten met AD-HIES het vrij goed. De ernstigere aard van de bijwerkingen moet aanleiding geven tot een vroege overweging van beenmergtransplantatie, die curatief is., Genetische counseling wordt geadviseerd voor gezinnen met HIES kinderen en is vooral belangrijk voor die gezinnen waar bloedverwantschap is betrokken.

uittreksel uit de IDF patiënt & Family Handbook for Primary Immunodeficiency Diseases vijfde editie. Copyright 2013 door Immune Deficiency Foundation, USA. Deze pagina bevat algemene medische informatie die niet veilig kan worden toegepast op een individueel geval. Medische kennis en praktijk kunnen snel veranderen. Daarom mag deze pagina niet worden gebruikt als vervanging voor professioneel medisch advies.