Abstract
Aim. Vezelige dysplasie is een zeldzame botziekte veroorzaakt door missense-mutatie die leidt tot abnormale fibroblast-en osteoblastproliferatie en verhoogde botresorptie. FD kan aanwezig zijn in monostotische of polyostotische vormen. Ongeveer 3% van FD kan samengaan met het McCune-Albright syndroom (MAS). Omdat FD een zeldzame ziekte is, zijn er beperkte gegevens in de literatuur over de kenmerken van de ziekte en de respons op de behandeling. Methode., We presenteren onze vijf gevallen van FD met algemene eigenschappen en hun reacties op medische behandeling. Resultaat. Twee van onze patiënten hadden polyostotische en drie hadden monostotische FD. Een van de polyostotische patiënten had MAS. Een van onze patiënten is geopereerd aan dijbeenfracturen, gezichtsasymmetrie en compressie. Vier patiënten kregen pamidronaat; één kreeg zoledroninezuur als bisfosfonaatbehandeling. Botpijn werd verlicht bij alle patiënten met medische behandeling. Conclusie., Er was een afname van de markers van botomzetting tot op zekere hoogte bij medische behandeling maar er werd geen radiologische verbetering waargenomen.
1. Inleiding
fibreus dysplasie (FD) is een goedaardige botziekte die van genetische niet-erfelijke oorsprong is. FD treedt op als gevolg van missense-mutatie in het gen dat codeert voor de α-subeenheid van het stimulerende G-eiwit, Gs, in het GNAS-complex locus in chromosoom 20q13. Als gevolg van deze Gnas-mutaties leiden abnormale proliferatie en differentiatie van beenmergstromale cellen tot spoelvormige fibroblast-achtige cellen., Die cellen creëren slecht gedifferentieerde osteoblasten . Abnormaal Bot in een vezelig stroma resulteert in verhoogde botresorptie met de hyperactiviteit van osteoclastische cellen .
FD is een zeldzame botziekte die leidt tot botpijn, misvorming en fracturen. Het is gebruikelijk dat FD een stille ziekte kan zijn. FD werd voor het eerst beschreven door Lichtenstein in 1938 . Geschat wordt dat de prevalentie rond 1/30.000 kan liggen . Mannen en vrouwen worden even zwaar getroffen . Het is goedaardige, langzaam voortschrijdende ziekte en vooral waarbij craniofaciale skelet, lange botten, en costa ., FD kan aanwezig zijn in monostotische vorm met één botplaats of in polyostotische vorm met meerdere botplaatsen. Monostotische vormen compromitteren 70-80% van FD; de rest van FD bestaat meestal uit polyostotische vormen .
veel patiënten hebben beperkte botbetrokkenheid zonder symptoom of botpijn, maar de ziekte kan significante beperkingen veroorzaken zoals botmisvorming en neurologische compressies . Sommige patiënten hebben endocriene afwijkingen en hyperpigmentatie van de huid zogenaamde McCune-Albright syndroom (MAS) .
Er is geen spontane verdwijning van FD. Niet alle patiënten hebben behandeling nodig., Chirurgie kan worden aangegeven als bot misvorming is groot en veroorzaakt compressie van aangrenzende weefsel. Bisfosfonaten worden vaak gebruikt als medische behandeling omdat ze de verhoogde botresorptie kunnen verminderen . Omdat FD een zeldzame ziekte is, zijn enkele gepubliceerde gegevens beschikbaar. Hierin presenteren we onze vijf gevallen van FD met klinische eigenschappen en medische behandelingsresultaten.
2. Materialen en methoden
We identificeerden vijf patiënten met FD op onze afdeling Endocrinologie, Universitair Ziekenhuis Ege, Turkije. We verzamelden gegevens over geslacht, leeftijd, symptomen en bevindingen bij de presentatie., We onderzochten de radiografische beelden van onze patiënten met FD. Daarnaast verzamelden we gegevens over medische behandeling en reactie op de behandeling als verlichting van symptomen en als biochemische bevindingen. Biochemisch werden serum alkalische fosfatase (ALP), serum osteocalcine (OC) en deoxypyridinoline (DPD) in urine gemeten als markers voor de botomzetting. Met betrekking tot bot, serumcalcium (Ca), serumfosfor (P) en serumparathormon (PTH) werden spiegels geregistreerd. Alle gegevens werden retrospectief verzameld. Het totale SERUMALP werd gemeten met Roche Hitachi 797, Tokyo en het normale referentiebereik was 40-129 E / L., Serum OC en DPD werden gemeten met Immulite 2000, UK. Het normale referentiebereik voor OC was 2-15 ng/mL en voor DPD was het 2,3–5,4 nmol / L. plasmaspiegels van intact parathyroïdhormoon (PTH) werden gemeten met behulp van een tweede generatie elektrochemiluminescentie-immunoassay. We presenteren kenmerken van onze patiënten.
2.1. Patiënt 1
een eenendertigjarige vrouwelijke patiënt werd opgenomen op de Spoedeisende Hulp toen ze twee en een half jaar oud was. Rechter dijbeen fractuur werd gediagnosticeerd in het ziekenhuis. Terugkerende fracturen waren opgetreden aan het linker dijbeen, scheenbeen en opperarmbeen., Femur biopsie Die 7 jaar geleden werd uitgevoerd onthulde de diagnose van FD. Tijdens de follow-up van de patiënt, misvorming van gezichtsbotten geëvolueerd. Maxillofacial computertomografie (CT) onthulde misvormingen op sphenoïde bot. Die misvormingen vernietigden de kaakholte en bereikten het jukbeen. Ethmoid sinussen en mandibulaire botten waren ook betrokken. Gemalen glazen verschijning werd waargenomen bij de mandibulaire botten. Aan de rechterkant van de schedel, was er vernauwing op het niveau van pterygopalatine fossa en foramen rotundum., Er waren bevindingen van exoftalmische verschijning in rechter orbita(figuur 1 (c)). Lytische expansiele laesies werden gezien op het rechter iliacale bot. Buiging werd waargenomen bij het rechter dijbeen. Ook langs het dijbeen waren laesies aanwezig die compatibel waren met FD. Botscintigrafie toonde aan dat er een toename was in osteoblastische activiteit op maxillofaciale plaatsen, rechter en linker opperarmbeen, rechter en linker femur en scheenbeen, ischium, en 2e en 4e costae. Als gevolg van craniofaciale betrokkenheid, ze had gezicht misvorming en botpijn, dus operatie werd uitgevoerd door neurochirurg., Pamidronaat werd toegediend als 60 mg I.V. op opeenvolgende 3 dagen, in totaal 180 mg. Markers voor botomzetting na behandeling met bisfosfonaat werden weergegeven in Tabel 1. Botpijn verdween na medische behandeling. Er was geen nieuwe fractuur en progressie van botlaesies tijdens de follow-up van een periode van 7 jaar.
2.2. Patiënt 2
een dertigjarige mannelijke patiënt werd opgenomen in het ziekenhuis, afdeling Plastische Chirurgie, met de klacht van botpijn aan de onderkaak. Craniale CT toonde aan dat veranderingen aan de onderkaak compatibel waren met fibreus dysplasie (niet aangetoond). FD werd 9 jaar geleden gediagnosticeerd., Pamidronaat werd intraveneus toegediend als 180 mg. Markers voor en na de behandeling met bisfosfonaat werden weergegeven in Tabel 1. Hij had geen operatie. Botpijn nam af na medische behandeling.
2.3. Patiënt 3
een drieënvijftigjarige vrouwelijke patiënt had vier jaar geleden hoofdpijn. Wanneer craniale CT werd uitgevoerd waren er lytische en sclerotische botlaesies op het rechter frontale bot. Deze laesies waren compatibel met fibreus dysplasie (Figuur 2). Er was verhoogde activiteit op de schedel volgens de botscintigrafie., FD werd klinisch gediagnosticeerd met behulp van beeldvormingsmodaliteiten. Operatie werd niet uitgevoerd. Alleen medische behandeling werd aanbevolen als zoledroninezuur 5 mg intraveneus. Na behandeling met zoledroninezuur verdwenen de klachten van de patiënt. De veranderingen in markers voor botomzetting bij medische behandeling werden weergegeven in Tabel 1.
2.4., Patiënt 4
een drieënveertigjarige vrouwelijke patiënt werd drie jaar geleden opgenomen in het ziekenhuis, de afdeling oor, neus en keel, met klachten over botpijn en gezichtsafwijking. Craniale CT toonde expansie en misvorming wijzend op FD op de plaatsen van sphenoïde bot, linker maxillaire sinus, jukbeen, en mandibulair bot (Figuur 3(a)). Als gevolg van deze veranderingen, was er vernauwing aan de inferieure orbitale spleet en pterygopalatine fossa. Er was geen beluchting aan de linker maxillaire en sphenoïde sinussen(Figuur 3 (a))., Verhoogde activiteit aan de bovenkaak en onderkaak werd waargenomen bij botscintigrafie die wees op FD (Figuur 3(b)). Pamidronaat van de totale dosis van 180 mg werd intraveneus toegediend. Botpijn verdween na behandeling en veranderingen in de markers van botomzetting werden weergegeven in Tabel 1. Botlaesies waargenomen op CT waren stabiel tijdens de follow-up.,
(a)
b)
(a)
b)
2.5. Patiënt 5
een eenenveertigjarige mannelijke patiënt heeft al 20 jaar de diagnose FD. FD werd gediagnosticeerd volgens maxillaire laesie gezien bij craniale CT. Hij heeft ook de diagnose van acromegaly voor 20 jaar gehad., Hypofyse chirurgie kon niet worden uitgevoerd vanwege de maxillaire en sphenoïde sinus laesie. Er was plaats van FD op de linker temporale, sphenoïde, maxillaire en onderkaak botten veroorzaakt expansie en veranderingen in dichtheid. Er was een samentrekking van superieure en inferieure orbitale fissuren (Figuur 4(a)). Als behandeling van acromegaly, gebruikte hij octreotide en dopamine agonist. Radiotherapie voor de acromegalie werd 3 jaar geleden uitgevoerd. Botscintigrafie toonde een verhoogde activiteit aan de linker bovenkaak en onderkaak, borstbeen en 1e, 5e en 6e costae (Figuur 4(b))., Veranderingen in markers voor botomzetting na behandeling met 180 mg pamidronaat werden weergegeven in Tabel 1. Samen met acromegalie dacht men dat hij een atypische presentatie van MAS had, omdat hij geen café-au-lait macules had.
(a)
b)
(a)
b)
in de literatuur was er een rapport van casusreeksen die werden gepresenteerd als atypische MAS . McCune-Albright syndroom (Mas) is een zeldzame ziekte die wordt gekenmerkt door de drie kenmerken: vezelige dysplasie (meestal polyostotisch), café-au-lait macules, en endocriene hyperfunctie . Endocrinopathieën omvatten vaak seksuele precocity, hyperthyreoïdie, hypercortisolism, GH overmaat, en hyperprolactinemie. Een of twee klassieke symptomen van MAS waren aanwezig in atypische MAS. GNAS-mutatieanalyse was aanwezig bij <50% van de patiënten met klassieke triade van MAS., Daarom is het gebruik van mutatieanalyse bij deze patiënten beperkt en blijft de diagnose van atypische MAS een uitdaging . Bij onze patiënt werd GNAS mutatie niet gedetecteerd.
3. Resultaten
We identificeerden in totaal 5 patiënten (F; M). De gemiddelde leeftijd van onze patiënten was 39,6 (30-53 jaar) jaar oud. De klinische kenmerken van onze patiënten werden weergegeven in Tabel 2. FD werd histopathologisch gediagnosticeerd bij onze twee patiënten (P1 en P5). Het werd radiologisch gediagnosticeerd bij andere drie patiënten (P2, P3 en P4)., We hadden twee gevallen met polyostotische fibreus dysplasie (PFD) en 3 gevallen met monostotische fibreus dysplasie (MFD) (Tabel 1). Eén van de PFD-patiënten had een atypische presentatie van MAS (P5). Deze patiënt had craniofaciale betrokkenheid, waaronder temporale, maxillaire, onderkaak en sphenoïde botten en Costa betrokkenheid. De diagnose van FD werd bevestigd door maxillaire biopsie. De andere PFD-patiënt (P1) had ook craniofaciale misvormingen. Ze had een craniofaciale reconstructieve operatie voor de verlichting van neurologische compressie.,>Emergency
Bisfosfonaatbehandeling kreeg de voorkeur voor vijf gevallen als gevolg van botpijn en compressie. Drie doses pamidronaat 60 mg IV (totale dosis 180 mg) werden gegeven aan vier gevallen, en zoledroninezuur 5 mg IV werd toegediend aan één geval (Tabel 1). P1 werd tweemaal 180 mg pamidronaat toegediend. Wat de markers voor botomzetting betreft, DPD-spiegels daalden met 54,2%, 15,5%, 3,5% en 35.,0% in respectievelijk P1, P2, P4 en P5 bij behandeling met pamidronaat. Ondertussen werd 26,6% afname in DPD spiegels waargenomen in P3 met behandeling van zoledroninezuur (Figuur 5). Al onze patiënten kregen calcium-en vitamine D-vervanging om secundaire hyperparathyreoïdie te voorkomen. De pijnklachten waren minder bij behandeling met bisfosfonaten; er werd echter geen radiologische verandering waargenomen. De botmarkers van de patiënten voor en na de medische behandeling werden weergegeven in Tabel 2.,
4., Discussie
FD is een zeldzame goedaardige botziekte. Aangezien het asymptomatisch kan zijn, kan FD ook botpijn, misvorming, en compressiesymptomen veroorzaken. Wanneer fibreus dysplasie symptomatisch is, kan medische en/of chirurgische behandeling een optie zijn voor therapeutische modaliteiten. Al onze patiënten waren symptomatisch en bisfosfonaten als medische behandeling werd voorgeschreven voor al onze FD patiënten.
krachtige anti-resorptieve middelen, bisfosfonaten, werden voor het eerst gebruikt in de jaren 1990 . In de studie van Liens et al., in 1994 werd vastgesteld dat er na medische behandeling een snelle verbetering was in het radiologische uiterlijk en in de markers van botomzetting . Bovendien was er verlichting van botpijn met de pamidronaatbehandeling die elke 6 maanden intraveneus werd gegeven als 180 mg (60 mg/dag, 3 opeenvolgende dagen). Het belangrijkste effect van de behandeling met bisfosfonaat was de afname van botpijn. In onze gevallen hadden alle patiënten verlichting in hun botpijn. In de studie van Parisi en collega kregen zeven patiënten pamidronaat gedurende gemiddeld 6,9 jaar (3,7–10,9 jaar) ., Er was een significante afname in serumspiegels van ALP en botpijn. De CTX – 1-spiegels daalden met 56% ten opzichte van het begin van de behandeling. In onze gevallen was de langste follow-upperiode 24 maanden bij patiënt 1. Voor andere patiënten was de gemiddelde follow-up periode 12 maanden. Gedurende deze periode was er weliswaar een afname in botpijn, maar was er geen verbetering in het radiologische uiterlijk. Wat de markers voor botomzetting betreft, waren de DPD-spiegels verlaagd bij behandeling met pamidronaat en zoledroninezuur., Vanwege het kleine aantal van onze gevallen kunnen we de effectiviteit van twee verschillende bisfosfonaatbehandelingen niet vergelijken.
Er waren geen ernstige bijwerkingen bij onze patiënten die pamidronaat en zoledroninezuur gebruikten. In de literatuur werd zoledroninezuur (4 mg elke 6 maanden) gegeven aan 9 patiënten na pamidronaat in geval van recidief of geen respons. Terwijl de pijn met 60% afnam, daalden de serum CTX-spiegels met 24% bij de behandeling van zoledroninezuur . In dit onderzoek was er een acute fase reactie als bijwerking bij twee patiënten ., Het kon niet mogelijk zijn om twee behandelingen met bisfosfonaten te vergelijken vanwege de korte follow-up periode en het ontbreken van gerandomiseerde studies. Er is behoefte aan langetermijnstudies om voldoende gegevens te verzamelen over het gebruik van zoledroninezuur bij FD.
naar ons beste weten was er slechts één gerandomiseerde klinische studie met betrekking tot de behandeling van FD in de literatuur. Dit onderzoek was een 2 jaar durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van oraal alendronaat bij FD., Alendronaat werd gegeven als 40 mg / dag voor de patiënten > 50 kg, 20 mg voor 30-50 kg en 10 mg voor 20-30 kg over een periode van 24 maanden in cycli van 6 maanden. Veertig FD-patiënten (24 volwassenen en 16 kinderen) namen deel aan de studie. Er was een significante afname van de botresorptiemarker NTX-telopeptiden in de alendronaatgroep in vergelijking met de placebogroep na 18 maanden. Er waren geen effecten op de botvormingsmerker osteocalcine en botpijn. Het is niet bekend of de afname van de markers van de botomzetting de afname van de metabole activiteit van FD-laesies weerspiegelt ., Het verband tussen afname in botomzetmarkers en activiteit van de ziekte is niet zo duidelijk als bij de ziekte van Paget. Afname van de markers van de botomzetting kan het gevolg zijn van het effect van bisfosfonaten op het onaangetaste bot. Toekomstige studies met inbegrip van bothistomorfometrie zouden een directer onderzoek mogelijk maken van de effecten van bisfosfonaten op FD-laesies versus onaangetast bot. Markers voor botomzetting passen mogelijk niet binnen het normale referentiebereik, hoewel verbetering van het klinisch beeld wordt aangetoond. Overbehandeling met bisfosfonaten moet worden vermeden.,
in een casusreeks van 26 patiënten met FD werden 23 patiënten (89%) behandeld met bisfosfonaten gedurende een mediane periode van 4 jaar (3-276 maanden) . Er werden verschillende soorten bisfosfonaten voorgeschreven. Aan het einde van de follow-up werden de meeste patiënten behandeld met zoledroninezuur. Drie patiënten meldden pijnverlichting met een behandeling met bisfosfonaat. Radiologische regressie werd waargenomen bij 2 van de 18 patiënten die radiologisch werden gevolgd met een behandeling met bisfosfonaat. Bij de overige 13 patiënten was er geen verandering in de radiologische situatie. Er was een progressie bij drie patiënten .,
als behandelingsoptie is een operatie geïndiceerd voor het corrigeren van misvormingen, het behandelen van fracturen en het verlichten van de symptomen van compressie . Een van onze patiënten, P1, onderging een operatie voor terugkerende femurfracturen en Craniofaciale reconstructieve chirurgie. Betrokkenheid van de craniofaciale plaats komt voor bij 25% van de FD patiënten. Betrokkenheid van het gezicht kan leiden tot zowel gezicht asymmetrie en compressie voor de anatomische structuren in de buurt van het aangetaste bot . Fracturen worden zelden gezien na de puberteit. In onze P1, had ze drie keer breuken tot volwassenheid en er waren geen breuken daarna.,
5. Conclusies
bisfosfonaten kunnen botpijn bij vezelige dysplasie verlichten; het effect van medische therapie op skeletafbraak is echter niet duidelijk. In onze gevallen van fibreus dysplasie was er geen verandering in radiologische bevindingen, hoewel er een vermindering was in botomzettingsmarkers en-symptomen. We raden een behandeling met bisfosfonaat aan bij patiënten met fibreus dysplasie met symptomen van botpijn volgens onze ervaring. Deze patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd door radiologische en laboratoriumgegevens voor complicaties op lange termijn en continuïteit van de behandeling., Of bisfosfonaat de progressie van de ziekte vertraagt of niet, dient bepaald te worden in gecontroleerde klinische studies.
Disclosure
Deze studie werd gepresenteerd in het 36e Turkije Endocrinology and Metabolism Diseases Congress als een poster op 21-25 mei 2014.
belangenconflict
De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflict hebben.
Geef een reactie