Melanocytische Nevi, waaronder atypische Nevi (dysplastische Nevi, Nevus met architecturale stoornis en cytologische atypie)

bent u zeker van de diagnose?

een overzicht van Nevi

Melanocytaire nevi (meestal afgekort tot “nevi”) zijn goedaardige neoplasmata van melanocyten die in de huid worden aangetroffen en worden vaak “mollen” genoemd.”Nevi komen vaak voor in de kindertijd, hoewel sommige nevi aanwezig kunnen zijn bij de geboorte (zogenaamde”congenitale nevi”)., Nevi algemeen blijven ontwikkelen tot vroege volwassenheid, met veel patiënten met veranderende mol patronen in hun tienerjaren en vroege 20s. the ontwikkeling van nieuwe gewone nevi neigt te vertragen als de patiënt blijft verouderen, hoewel nieuwe nevi kan blijven ontwikkelen tot de jaren 40 en verder.

Nevi worden bijna algemeen aangetroffen in de volwassen populatie, waarbij de gemiddelde Kaukasische VOLWASSENE tussen de 15 en 40 nevi heeft met een diameter van ten minste 2 mm (figuur 1). Niet-Kaukasiërs hebben gemiddeld minder nevi dan Kaukasiërs., Een klassieke gemeenschappelijke verworven nevus (ook wel “gemeenschappelijke nevus” genoemd) is typisch minder dan 5 mm in grootste diameter, rond, symmetrisch, en vrij goed omschreven in zijn klinische verschijning, met een zelfs bruine pigmentatie, hoewel de intensiteit van pigmentatie enorm kan variëren van tan tot bijna zwart.

figuur 1.

sommige nevi kunnen amelanotisch lijken bij klinisch onderzoek, waarbij deze nevi eerder rood dan bruin lijken, zonder duidelijke pigmentatie. Nevi kan ofwel maculaire of papulaire, afhankelijk van de plaatsing van melanocyten binnen de huid, met papulaire laesies met meer melanocyten in de dermis dan maculaire laesies.

dysplastische Nevi

Nevi die onregelmatige kenmerken hebben, worden gewoonlijk “dysplastische nevi” of “atypische nevi” genoemd (figuren 2-7)., Het gebruik van de term “dysplastic nevus” is verwarrend en controversieel, aangezien de term wordt gebruikt om beide letsels met een atypische klinische verschijning op de huid evenals die met een atypische verschijning microscopisch te beschrijven; dit zijn twee overlappende maar niet identieke groepen., Men heeft voorgesteld dat de term “dysplastic nevus” volledig worden vermeden, met de term “atypische nevus” voor klinisch atypische letsels wordt gebruikt, en de term ” nevus met architecturale wanorde en cytologic atypie “voor nevi met microscopische dysplasia worden gebruikt, hoewel de term” dysplastic nevus “(ook genoemd Een” Clark ’s nevus”) nog wijdverspreid is om beide types van letsels te beschrijven.

Figuur 2.

Figure 3.

Figure 4.

Figure 5.

Figure 6.

Figure 7.

klinisch dysplastische nevi

Er is geen algemeen aanvaarde definitie voor klinisch dysplastische nevi, hoewel alle definities het principe delen dat deze laesies atypisch lijken in vergelijking met een “gewone” vaak verworven naevus., Aan de Universiteit van Pennsylvania, het centrum waar de eerste auteur werkt, worden de volgende criteria voor klinische dysplasie gebruikt:

de laesie moet ten minste 5 mm in de grootste diameter

de laesie moet enige variatie in de kleur van de laesie en enige onregelmatigheid van de rand van de laesie hebben (ofwel de laesie is niet helemaal rond, ofwel de laesie is niet erg scherp, met enige “vaagheid” aan de rand, waardoor het moeilijk is om precies te zeggen waar de laesie eindigt

Er moet zijn ten minste een deel van de laesie die macula.,

echter, andere plaatsen gebruiken andere criteria, met een andere grootte cutoff gebruikt, of in sommige gevallen, helemaal niet gebruikt.

naast de bovenstaande criteria kan klinisch dysplastische nevi op andere manieren afwijken van “gewone” vaak verworven nevi. Dysplastische nevi zijn vaak meer eivormig dan rond. Bovendien kan de laesie delen die papulair zijn en delen die maculair zijn. Een dergelijk patroon is het zogenaamde” gebakken ei ” uiterlijk, waarbij het centrale gedeelte van een dysplastische nevus wordt verhoogd met een perifere maculaire component., Patiënten met dysplastische nevi hebben vaak een verhoogd aantal vaak verworven nevi ook.

de differentiële diagnose voor nevi en dysplastische nevi omvat klinisch andere gepigmenteerde laesies van de huid, zoals seborrheic keratosen, lentigenen en gepigmenteerde basaalcelcarcinomen, evenals melanoom. Dermoscopie kan nuttig zijn bij het bepalen van afstamming en diagnose. De definitieve vaststelling van de diagnose kan alleen worden gemaakt door microscopisch onderzoek, wat vaak betekent dat de laesie moet worden biopsie.,

microscopisch dysplastische nevi

de bepalende kenmerken voor microscopisch dysplastische nevi zijn heel verschillend; sommige correleren met klinische kenmerken, maar sommige niet. Niet alle klinisch atypische nevi zullen architecturale stoornis en cytologische atypie microscopisch vertonen, en vice versa. Microscopisch kan dysplastische nevi (DN) samengestelde of junctionele melanocytaire proliferaties zijn (figuren 8-10). Zoals met de definitie van een klinisch dysplastische nevus, zullen de criteria voor het maken van de diagnose van een nevus met microscopische dysplasie variëren afhankelijk van de instelling., Bij MD Anderson Cancer Center, de thuisinstelling voor de laatste twee auteurs van dit manuscript, omvat de aanwijzing van een microscopisch dysplastische nevus de volgende criteria:

een absolute vereiste voor de aanwezigheid van een gastheerrespons op de atypische melanocytische proliferatie, bestaande uit twee componenten: een inflammatoire infiltraat en een fibrotische respons. Het inflammatoire infiltraat bestaat uit een variabel lymfohistiocytic infiltraat in de oppervlakkige dermis vergezeld van gepigmenteerde macrofagen., Dit wordt geassocieerd met fibroplasia in de papillaire dermis, die typisch rond de zijkanten en uiteinden van de rete richels wordt geaccentueerd.

de histologische aanwijzing van “dysplasie” bij melanocytische laesies vereist de aanwezigheid van zowel architecturale stoornis als willekeurige cytologische atypie van melanocyten., Bij MD Anderson Cancer Center wordt architecturale atypie geëvalueerd op basis van de volgende zes parameters: omschrijvingâ (of de junctionele proliferatie eindigt in een apart nest of als een onduidelijke proliferatie van enkele cellen naar de periferie van de laesie), samenhang van nesten, samenvloeiing( of er fusie is tussen aangrenzende rete in meer dan 50% van de laesie), symmetrie van de laesie en / of de bijbehorende gastheerrespons, de aanwezigheid van opwaartse pagetoide migratie( suprabasale melanocyten), en een proliferatie van eencellige melanocyten overheersend over nesten., De cytologische atypie aanwezig in DN wordt klassiek beschreven als “willekeurig” in plaats van uniform en omvat veranderingen zoals cytoplasmische en nucleaire vergroting, nucleair pleomorfisme met anisochromatisme, en de aanwezigheid van een variabel opvallende nucleolus. Cytologische atypie wordt beoordeeld door de nucleaire grootte van de melanocyten langs de huid-epidermale verbinding te vergelijken met die van de aangrenzende keratinocyten.

een microscopisch dysplastische nevus kan zowel junctionaal als compound zijn., In het algemeen bestaat een junctional DN uit een proliferatie van een variabele combinatie van enkele en geneste melanocyten langs de dermaal-epidermale kruising met een gastheerrespons, architecturale Typie en cytologische atypie zoals hierboven gedefinieerd. Een verbinding DN bevat bovendien een dermale proliferatie van geneste melanocyten die rijping vertonen, gedefinieerd als een progressieve dispersie als enkele melanocyten onder collageenvezels met een gelijktijdige vermindering van de celgrootte met afdaling in de dermis., Bovendien vertoont een samenstelling DN typisch een junctionele proliferatie van melanocyten die zijwaarts voorbij de huidnesten van melanocyten (“het dragen”) uitbreiden .

Figuur 8.

figuur 9.

Figuur 10.

microscopisch dysplastische nevi worden vaak gesorteerd volgens een drie-tiered schema—als mild, matig en ernstig—als een functie van de mate van cytologische en architecturale atypie., Sommige dermatopathologists verkiezen één rang die de graad van cytologic en architecturale atypie samen opneemt, terwijl anderen verkiezen om elk van deze kwaliteiten afzonderlijk te rangschikken.

het gebruik van immunohistochemie bij de evaluatie van melanocytaire laesies is naar voren gekomen als een nuttige bijkomende test wanneer de aanwijzing van benigne versus maligne (dat wil zeggen tussen DN en melanoom) niet gemakkelijk zichtbaar is op histopathologische gronden alleen. Het standaardpaneel van antilichamen dat Voor dit type laesies wordt ingezet omvat HMB-45( anti-gp100), anti-MART1 en anti-MIB1 (anti-Ki-67)., HMB-45 en MART1 antilichamen benadrukken de omvang van de intraepidermale melanocytaire proliferatie: de mate van enkele cellen en de opwaartse pagetoide migratie in de epidermis.

HMB-45 heeft een bijzonder nut als een weerspiegeling van de kwaliteit van de rijping van de huidsequentie, aangezien melanocyten in een naevus typisch een progressieve vermindering van reactiviteit vertonen met antilichamen voor HMB-45 bij afdaling in de dermis (dit weerspiegelt de morfologische rijpingsequentie hierboven beschreven)., In tegenstelling, missen melanomen rijping in hun huidcomponent en als zodanig, vertonen fragmentarische reactiviteit met antilichamen voor HMB-45. Ten slotte wordt de proliferatieve index bepaald door MIB-1.

Nevi (banaal of DN) vertonen doorgaans minder dan 1% tot 5% labeling met MIB1 (anti-Ki-67) en reactieve cellen moeten worden beperkt tot de oppervlakkige dermis (dat wil zeggen, verminderde proliferatieve index met afdaling in de dermis). In tegenstelling, stellen melanomen een veel hoger proliferative tarief met MIB1 tentoon, en het patroon van reactiviteit is heterogeen en fragmentarisch—voorkomend willekeurig binnen de huidcomponent., Bij het centrum van de kanker van MD Anderson, wordt een dubbele immunohistochemical studie (een combinatie van antilichamen voor MART-1 en Ki-67) aangewend om de capaciteit te verbeteren om de proliferative index in melanocytes specifiek te onderscheiden. Dit is bijzonder nuttig in melanocytische laesies die een uitgesproken infiltratie van achtergrondlymfocyten bevatten.

wie loopt het risico deze ziekte te ontwikkelen?

bijna alle volwassenen zullen ten minste één melanocytaire naevus ergens op de huid hebben., Het aantal gemeenschappelijke verworven nevi lijkt te worden gerelateerd aan zowel genetische aspecten (met sommige families zijn meer “mol” dan anderen; een verhoogde moltelling wordt ook gezien bij eerlijkere patiënten en die met lichtere ogen of haarkleur) en aan blootstelling aan de zon, met een groter aantal gewone nevi gevonden bij patiënten met een meer uitgebreide geschiedenis van blootstelling aan de zon. Er is geschat dat 55% – 60% van de variatie tussen twee verschillende mensen in termen van het aantal mol aanwezig zijn op hun huid is te wijten aan genetische make-up, met de rest van het verschil afkomstig van omgevingsfactoren.,

naast het vaker voorkomen bij patiënten met een uitgebreidere voorgeschiedenis van blootstelling aan de zon, worden vaak verworven nevi in grotere aantallen aangetroffen op Delen van het lichaam die klassiek aan de zon worden blootgesteld. Zogenaamde “dubbel bedekte” gebieden, zoals de billen, waar men meestal twee lagen kleding draagt, hebben meestal minder gewone nevi dan gebieden van het lichaam die klassiek aan de zon zijn blootgesteld.,

daarentegen lijkt klinisch dysplastische nevi niet zo ‘ n sterke relatie te hebben met blootstelling aan de zon als vaak verworven nevi, waarbij een groter deel van dysplastische nevi wordt aangetroffen in dubbel bedekte gebieden dan men zou zien met vaak verworven nevi. Echter, dyplastische nevi waarschijnlijk nog steeds een relatie met blootstelling aan de zon, in het bijzonder intermitterende blootstelling aan de zon, met dysplastische nevi gevonden met de grootste frequentie op de romp in vergelijking met de extremiteiten of het hoofd en de nek.,

schattingen van het deel van de populatie met ten minste één klinisch dysplastische nevus variëren van 5% tot 25%, afhankelijk van de definitie en de populatie, waarbij 10% een algemeen gebruikt cijfer is voor de volwassen Kaukasische populatie in de Verenigde Staten.

Wat is de oorzaak van de ziekte?

Pathofysiologie

Nevi zijn normale gezwellen die bijna universeel bij volwassenen voorkomen. Ongeveer 80% van de goedaardige nevi heeft echter een mutatie in BRAF, een lid van de RAF-kinasefamilie van serine/threonine-specifieke eiwitkinasen., De typische mutatie is een single-base substitutie van thymine aan adenine bij nucleotide 1799, met een resulterende substitutie van valine voor glutaminezuur bij codon 600 (V600E). Dat ongeveer 80% van de nevi BRAF-mutaties heeft, een hoger percentage dan de 60% bij melanomen, maakt duidelijk dat BRAF-mutaties niet de enige belangrijke stap zijn in de pathogenese van melanoom. De exacte relatie tussen BRAF-mutatie en melanoomontwikkeling is nog onduidelijk.

mutaties in NRI ‘ s (neuroblastoom RAS) zijn ook gevonden bij zowel dysplastisch nevi als melanoom., Mutaties in het gen CDKN2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A) kunnen worden gezien bij sommige patiënten met grote aantallen nevi en een familiegeschiedenis van melanoom. Het gen CDKN2A codeert P16, een proteã ne van het tumorontstoringsapparaat dat een rol in de verordening van de celcyclus speelt.

systemische implicaties en complicaties

De termen “dysplastisch nevus syndroom” of “atypisch molsyndroom” zijn door sommige auteurs gebruikt., Zoals met de term “dysplastic nevus” zelf, variëren de criteria voor het syndroom afhankelijk van de auteur, maar impliceert een patiënt die minstens één klinisch dysplastic nevus en, afhankelijk van de auteur, potentieel een verhoogd aantal gewone nevi of veelvoudige dysplastic nevi heeft. De term “familial atypical multiple mole melanoma syndrome (FAMMM)” wordt ook gebruikt door sommige auteurs om een patiënt met atypisch molsyndroom en een familiegeschiedenis van melanoom te beschrijven.,

het hebben van een verhoogd aantal gewone nevi is een risicofactor voor melanoom, waarbij degenen met 16 – 40 nevi een verhoogd risico hebben van 1,7-voudig ten opzichte van degenen met 0 -15 nevi, en degenen met meer dan 100 nevi een verhoogd risico van 7-voudig. Één enkele klinisch dysplastic nevus verhoogt de odds van melanoom over tweevoudig, met hogere odds met meer letsels. Het hebben van 5 of meer dysplastische nevi verhoogt het risico ongeveer 6-voudig.,

hoewel het hebben van klinisch dysplastische nevi een risicofactor is voor de ontwikkeling van melanoom, is het onduidelijk of de dysplastische nevi zelf een verhoogd risico lopen om melanoom te worden, of dat de dysplastische nevi slechts een marker zijn voor overerving van een genetisch profiel met een hoog risico., De gegevens over het verband tussen melanoom en een precursor dysplastic nevus zijn zeer onduidelijk, gedeeltelijk omdat de diagnose van melanoom slechts op microscopisch onderzoek kan worden gemaakt wanneer de laesie wordt verwijderd, op welk punt het melanoom een potentiële precursor laesie kan hebben uitgeroeid, makend het moeilijk om te bepalen of het melanoom de novo of van een precursor ontstond.

behandelingsopties

Nevi en dysplastische nevi zijn goedaardige laesies en hoeven niet noodzakelijkerwijs verwijderd te worden als de diagnose van een goedaardige laesie duidelijk is tijdens klinisch onderzoek., Er is over het algemeen weinig indicatie voor alle stabiele nevi van een patiënt groothandel worden verwijderd. Nochtans, als de diagnose in kwestie is en er is overweging dat een laesie geen nevus maar in feite een melanoom kan zijn, zou een biopsie in het vaststellen van de diagnose helpen.

indien een biopsie van een melanocytaire laesie moet worden uitgevoerd, zou het over het algemeen de voorkeur geven aan een excisionele biopsie waarbij wordt geprobeerd de gehele laesie te verwijderen, in plaats van een bemonsteringsbiopsie., Een evaluatie van asymmetrie en andere architectonische kenmerken kan belangrijk zijn bij het maken van een nauwkeurige diagnose van een melanocytische laesie, en een dergelijke evaluatie is niet altijd mogelijk met een bemonstering biopsie. Dat gezegd hebbende, een bemonstering biopsie wordt soms uitgevoerd in bepaalde omstandigheden, zoals bij een grote laesie in een cosmetisch gevoelig gebied waar er weinig vermoeden voor de laesie melanocytische.

zoals eerder vermeld, rangschikken veel centra het niveau van atypie in microscopisch dysplastische nevi in verschillende categorieën, zoals lichte/matige / ernstige cytologische atypie., Bij veel dergelijke centra, is het gemeenschappelijk voor de behandelingsopties van een dysplastische nevus om afhankelijk van het niveau van atypie te variëren. met een algemene trend naar het zoeken naar een hoger niveau van zekerheid dat de laesie volledig is verwijderd met hogere niveaus van atypie. Er zijn echter geen gerandomiseerde controlestudies waarin de natuurlijke voorgeschiedenis van nevi met specifieke niveaus van microscopische dysplasie wordt onderzocht, noch zijn er studies waarin de resultaten worden onderzocht bij patiënten bij wie de dysplastische nevi volledig is verwijderd of bij wie de nevi niet volledig is verwijderd., In ons Centrum, voor een laesie met matige of ernstige niveaus van dysplasie, zouden we meestal adviseren om het even welk klinisch residu operatief worden verwijderd, maar dat protocol wordt niet universeel gevolgd.

optimale therapeutische aanpak voor deze ziekte

optimaal moeten patiënten worden gevolgd voor veranderingen voor melanoom, door klinisch onderzoek, fotografie, digitale beeldvorming en biopten van verdachte laesies. Zon voorzorgsmaatregelen en zelfonderzoek zijn cruciaal. Tot op heden zijn actuele behandelingen met retinoïden niet erg effectief geweest., Andere technieken, zoals laserchirurgie, worden niet aanbevolen omdat ze nevi mogelijk niet volledig verwijderen.

Patiëntmanagement

patiënten met een verhoogd aantal vaak verworven nevi of met dysplastische nevi hebben een verhoogd risico op melanoom in vergelijking met de gemiddelde persoon., Velen zouden aanbevelen dat een dergelijke patiënt een volledig huidonderzoek ten minste jaarlijks door een arts, in aanvulling op maandelijks zelfonderzoek thuis, hoewel er geen gerandomiseerde controleproeven waaruit blijkt dat deze aanbeveling een klinische impact heeft op het aantal of de kenmerken van melanomen gedetecteerd.

ongebruikelijke klinische scenario ‘ s waarmee rekening moet worden gehouden bij de behandeling van patiënten

patiënten met een verhoogd aantal vaak verworven nevi of met dysplastische nevi die andere risicofactoren voor melanoom hebben, kunnen een nauwgezette follow-up nodig hebben.

Wat is het bewijs?,

Metcalf, js, mais, JC. Clark ‘ s nevus. Semin Cutan Med Surg Mar. vol. 18. 1999. blz. 43-6. (Een overzicht van dysplastische nevi.)

Prieto, VG, Shea, CR. “Use of immunohistochemistry in melanocytic laesies”. J Cutan Pathol Nov. vol. 35. 2008. blz. 1-10. (Een bespreking van hoe immunohistochemische technieken van nut kunnen zijn bij het proberen om microscopische diagnoses voor melanocytische laesies te maken.)

Shea, Cr, Vollmer, RT, Prieto, VG. “Correlating architectural disorder and cytologic atypia in Clark (dysplastic) melanocytic nevi”. Hum Pathol May. vol. 30. 1999. PP. 500-5., (Hoe cytologische atypie en architecturale stoornis in het spel komen bij de microscopische diagnose van dysplastische nevi.)

Thomas, NE. “BRAF Somatic mutations in maligne melanoma and melanocytic naevi”. Melanoma res.vol. 16. 2006. PP. 97-103. (Een overzicht van BRAF-mutaties in melanoom en nevi.)

Torres-Cabala, CA, Plaza, JA, Diwan, AH, Prieto, VG. “Ernstige architectonische stoornis is een potentiële valkuil in de diagnose van kleine melanocytische laesies”. J Cutan Pathol. vol. 37. 2010. pp. 860-5., (Hoe voorzichtig te zijn over het gebruik van architectonische stoornis bij het maken van microscopische diagnoses van melanocytische laesies.)