Methionine

Menenpartners zijn geïdentificeerd in de nucleaire en cytoplasmatische compartimenten (Poisson et al., 2003); deze hebben een verscheidenheid van transcriptional regelgevende, cytoskeletal, en DNA verwerking en reparatie proteã nen (Agarwal et al., 2005). Geen van de Menin partners of Menin pathways is tot nu toe kritisch gebleken bij men1 tumorigenese of in menin normale fysiologie.,

Menin-Nm23: door interactie met een vermeende tumor metastasesuppressor, nm23H1/nucleosidedifosfaatkinase (nm23), kan menin een GTPase-activiteit reguleren (Yaguchi et al., 2002).

Menin-ASK: de activator van S-fase kinase (ASK) is een component van het celdeling cyclus (CDC) kinase complex, cruciaal voor celproliferatie, en het interageert met menin. Menin kan de door ASK geïnduceerde celproliferatie in vivo remmen (Schnepp et al., 2004).

Menin – Glial Fibrillary Acid Protein (GFAP): Menin interageert met intermediaire filamenteiwitten, zoals GFAP en vimentin., Menen en GFAP colokaliseren in de S-G2 fase van de celcyclus in glioomcellen. Een dergelijke interactie zou kunnen dienen als een cytoplasmatisch sequesterend netwerk voor menen in de s-en vroege G2-fase van de celcyclus (Huang et al., 1999). Menen kan een remmende rol hebben voordat de S-fase begint, en het moet worden overgebracht naar het cytoplasma om de S-fase verder te laten gaan (Suphapeetiporn et al., 2002; Lin et al., 2003). Aldus, kon het intermediaire filamentnetwerk menen van de kern en zijn doelgenen afscheiden (Lopez-Egido et al., 2002).,

Menin-Jun D: Menin interageert in verschillende testsystemen rechtstreeks met JunD, een lid van de AP1 – familie van transcriptiefactoren-die de transcriptionele activiteit van junD onderdrukken (Agarwal et al., 1999). Studies hebben aangetoond dat menin zich direct bindt aan de volledige vorm van JunD (FL-JunD) in normale omstandigheden en JunD omzet in een groeionderdrukker, terwijl junD als groeibevorderaar werkt wanneer het niet in staat is menin te binden (Yazgan et al., 2001; Agarwal et al., 2003). JunD ‘ s conversie naar een oncogeen kan een component zijn van men1-geassocieerde tumorigenese.,

Menin-MLL: Immunoprecipitatie van menin toonde aan dat menin geassocieerd kon worden met verschillende eiwitten in een groot complex. De componenten van het menselijk complex zijn zeer homoloog aan de componenten van een gist transcriptioneel complex, genoemd kompas (Hughes et al., 2004). Interessant is dat menin geen homoloog heeft in gist. Menins directe interactie in het menselijk complex lijkt te zijn met MLL1 of MLL2. MLL1 is bestudeerd in detail als de gemengde eiwit van de Bloedlijnleukemie die herschikking als oorzaak in vele leukemias ondergaat., Menin ‘ s interactie met MLL1 in hematopoiese of leukemogenese lijkt te zijn als een groeibevorderaar; in deze modus, het houdt geen rekening met de groei onderdrukking in het men1-proces (Yokoyama et al., 2005). Nochtans, kan het complex MLL1 ook op de promotor van de genen P18 en p27 handelen, waar zijn uitdrukking van die genen in de groeionderdrukking resulteert (Milne et al., 2005).

groeifactor β (Tgfß): de rol van TGFß in de tumorgenese is complex., Het kan tumorigenesis bevorderen, veroorzakend tumorcelinvasie en metastase, terwijl het over het algemeen de groeiremming in normale cellen, met inbegrip van epitheliale, endothelial, en fibroblastic cellen veroorzaakt. Activering van de tgfß-receptor stimuleert transcriptiefactoren van de Smad-familie, die de effecten ervan overbrengen naar de kern. Tgfß verhoogt de expressie van Menen op een dosisafhankelijke manier; omgekeerd interfereert een verminderde Menen met tgfß-gemedieerde remming van celproliferatie in endocriene cellen (Kaji et al., 2001)., TGFß oefent groeiremmende en transcriptionele reacties uit via Smad2 en Smad3, die associëren met de gemeenschappelijke mediator Smad4 na receptorgemedieerde fosforylering van verschillende substraten. De translocatie van dit complex in de kern leidt tot de verhoogde uitdrukking van specifieke doelgenen. Menen is gevonden om fysiek te interageren met Smad3, en verminderde menenfunctie blokkeert de smad3-gemedieerde transcriptionele effecten van TGFß (Kaji et al., 2001)., Verminderde tgfß signalering kan verstoren de evenwichtige cellulaire steady state, duwen de cellen in de richting van ongepaste groei en tumorvorming.

Menin-insuline-achtig Groeifactorbindend eiwit 2 (IGFBP-2): Menin kan de proliferatie ook beheersen door onderdrukking van endogeen IGFBP-2, dat de celproliferatie remt die door IGFs en TGFß wordt geïnduceerd (La et al., 2004b). Menin-gemedieerde onderdrukking van IGFBP-2 wordt, ten minste gedeeltelijk, uitgevoerd door wijziging van de chromatinestructuur van de IGFBP-2 genpromotor (La et al., 2004b). La et al., (2006) onlangs toonde aan dat subtiele mutaties in menin NLSs het vermogen van menin om expressie van het IGFBP-2 gen te onderdrukken in gevaar brengen.

Menin-Fanconi bloedarmoede Complementatiegroep D2 (FANCD2) eiwit: Menin interageert met FANCD2, een van de zeven gemuteerde genen in Fanconi bloedarmoede. FANCD2 is betrokken bij een BRCA1-gemedieerde DNA-reparatieweg. De interactie tussen menin en FANCD2 wordt versterkt door γ-bestraling en kan worden geregeld door fosforylering, die de functie van deze eiwitten in DNA-reparatie verder versterkt (Jin et al., 2003)., Interessant, verleden studies bleek dat lymfocyten van patiënt met heterozygote men1 mutatie vertonen een premature centromeer deling, dus suggereren een mogelijke rol van menin in het controleren van de integriteit van DNA (Sakurai et al., 1999). Bovendien trad overgevoeligheid voor alkylerende stoffen op in lymfocyten van patiënten met MEN1 (Itakura et al., 2000) die wijst op een mogelijke rol van menin als negatieve regulator van celproliferatie na één type DNA-schade (Ikeo et al., 2000).,

Menin-Replication Protein A (RPA): Menin interageert met de tweede subeenheid van het RPA-complex, dat nodig is voor DNA-replicatie, recombinatie en herstel en betrokken is bij de regulatie van apoptose en genexpressie (Sukhodolets et al., 2003).

Menin-nucleaire FactorkB( NFkB): Menin interageert specifiek met drie leden van de nfkb-familie (Heppner et al., 2001). Deze transcriptiefactoren zijn belangrijke regelgevers van de cellulaire reactie op spanning., Menin fungeert als een remmer van nfiskb-gemedieerde transcriptionele activering in een groot mediatorcomplex om andere onderdrukkers, zoals histondeacetylasen, te onderdrukken of te rekruteren.