prognostische factoren voor chronische actieve Epstein-Barr virusinfectie

Abstract

chronische actieve Epstein-Barr virusinfectie (Caebv) is een ziekte met hoge mortaliteit en hoge morbiditeit. Om de prognostische factoren te verduidelijken, werd een nationaal onderzoek uitgevoerd in Japan en werden gegevens geanalyseerd voor 82 patiënten die aan de criteria voor CAEBV voldeden. Van deze 82 patiënten waren er 47 in leven en waren er al 35 overleden., Multivariate analyse toonde aan dat trombopenie en leeftijd bij aanvang van de ziekte gecorreleerd waren met mortaliteit. De kans op overleving na 5 jaar was 0,45 voor oudere patiënten (beginleeftijd, ⩾8 jaar), 0,94 voor jongere patiënten (P<.001), 0,38 Voor patiënten met trombocytopenie (trombocytenaantal <12×10 4 bloedplaatjes/µL bij diagnose), en 0,76 voor patiënten zonder trombocytopenie (P=.01). Bovendien hadden patiënten met een T-celinfectie door EBV kortere overlevingstijden dan patiënten met een natural killer cell-infectie (kans op 5-jaars overleving, 0.,59 vs. 0,87; P<.009). Patiënten met CAEBV met een late aanvang van de ziekte, trombocytopenie en T-celinfectie hadden significant slechtere resultaten

Epstein-Barr-virus (EBV) is een alomtegenwoordig virus; de meeste personen zijn besmet met EBV tegen vroege volwassenheid. Primaire EBV infectie is meestal asymptomatisch, maar soms vordert infectieuze mononucleosis, die spontaan verdwijnt na het ontstaan van EBV-specifieke immuniteit . EBV veroorzaakt chronische infecties bij blijkbaar immunocompetente gastheren ., Chronische actieve EBV-infectie (CAEBV) wordt gekenmerkt door chronische of terugkerende infectieuze mononucleosis–achtige symptomen die lange tijd aanhouden en door een ongewoon patroon van anti-EBV antilichamen . Patiënten met CAEBV hebben een hoge virusbelasting in hun perifere bloed . CAEBV is een ziekte met hoge mortaliteit, hoge morbiditeit en levensbedreigende complicaties . Recente studies hebben aangetoond dat clonale expansie van EBV-geïnfecteerde T-cellen en NK-cellen een centrale rol speelt in de pathogenese van Caebv

behandelingsschema ‘ s voor CAEBV nog niet zijn vastgesteld., Antivirale of immunomodulerende middelen, zoals acyclovir, ganciclovir, vidarabine, interferon-α en interleukine-2, zijn met beperkt succes getest bij patiënten met CAEBV. Immunochemotherapie waarbij etoposide, steroïden en ciclosporine A betrokken zijn, is voorgesteld voor gebruik bij patiënten met gevorderde CAEBV , hoewel er geen bewijs is geleverd over de werkzaamheid van dergelijke behandelingen. Onlangs werd een succesvolle behandeling van CAEBV door allogene beenmergtransplantatie gemeld . Hematopoëtische stamceltransplantatie vormt echter een aanzienlijk risico voor de recipiente patiënten., Daarom is transplantatie alleen geïndiceerd voor patiënten met een slechte prognose

Het doel van deze studie was om de prognose en prognostische factoren voor CAEBV te verduidelijken, om betere behandelingskeuzes mogelijk te maken. We voerden een nationaal onderzoek uit naar CAEBV in Japan en vonden 82 patiënten die voldeden aan de criteria voor CAEBV. Klinische en laboratoriumgegevens werden geanalyseerd en vergeleken tussen levende en overleden patiënten met CAEBV. Door gebruik te maken van multivariate regressieanalyse toonden we aan dat leeftijd bij aanvang van de ziekte en trombocytopenie geassocieerd werden met prognose., Verder hebben we aangetoond dat patiënten met T-celinfectie door EBV kortere overlevingstijden hadden dan patiënten met NK-celinfectie

en methoden

gegevensverzameling in januari 2001 werd een vragenlijst die werd ontwikkeld door de Japanse Vereniging voor onderzoek naar het Epstein-Barr-Virus en verwante ziekten naar in totaal 953 afdelingen hematologie, pediatrie, dermatologie en otorinolaryngologie gestuurd om het aantal patiënten met vermoedelijke CAEBV in Japan te beoordelen., Deze afdelingen werden gekozen om het merendeel van de tertiaire medische voorzieningen te omvatten waar patiënten met CAEBV een behandeling ondergaan. De respondenten werden gevraagd om zowel levende als overleden patiënten bij wie na 1990 CAEBV was gediagnosticeerd op te nemen. In totaal werden 164 patiënten gerapporteerd in de primaire vragenlijsten. Vervolgens werd een tweede vragenlijst naar elke afdeling gestuurd die betrekking had op overeenkomende patiënten en gedetailleerde klinische en laboratoriumgegevens opvroeg., De tweede vragenlijst vroeg om gegevens over familie en medische geschiedenis, leeftijd bij aanvang van de ziekte, tekenen, symptomen, complicaties, laboratoriumgegevens bij diagnose, EBV-specifieke antilichamen, virusbelasting, EBV-geïnfecteerde cellen, clonaliteit van EBV, humaan immunodeficiëntievirus (HIV) serostatus, oppervlakte marker analyse op perifere bloedcellen, cytogenetische studie, lymfocyt mitogen respons, HLA, toegepaste therapieën, en uitkomsten. EBV-besmette cellen werden geà dentificeerd door gebruik van of kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR) of in situ hybridisatie gebruikend gefractioneerde cellen ., De fractionering werd uitgevoerd door het gebruik van elektrische of magnetische cel Sorteren . De clonaliteit van EBV werd bepaald door middel van zuidelijke bevleking, met behulp van een terminale-herhaalsonde ., Een totaal van 118 patiënten (een effectieve respons van 72%) geacht voor de verdere studie werden gerapporteerd

het Geval definitionCAEBV werd gedefinieerd volgens de volgende criteria, die werden enigszins aangepast, van die elders beschreven : (1) ziekte ⩾3 maanden (EBV-gerelateerde ziekte of symptomen, waaronder koorts, aanhoudende hepatitis, uitgebreide lymfadenopathie, hepatosplenomegaly, pancytopenia, uveïtis, interstitiële pneumonie, hydroa vacciniforme, en een overgevoeligheid voor de beten van de mug); (2) verhoogde hoeveelheden van de EBV of grove abnormale niveaus van EBV-antistoffen., Patiënt positief voor ⩾1 factor in elke categorie die gediagnosticeerd moet worden met CAEBV: detectie van EBV DNA in weefsels of perifeer bloed door hybridisatie van zuidelijke vlekken; EBV-gecodeerde kleine RNA 1–positieve cellen in aangetaste weefsels of perifeer bloed; >102.,5 kopieën / µg EBV DNA in mononucleaire cellen in perifeer bloed; en buitengewoon abnormale niveaus van EBV-antilichamen; en (3) geen aanwijzingen voor eerdere immunologische afwijkingen of andere recente infecties die de waargenomen aandoening zouden kunnen verklaren.alle vragenlijsten werden grondig onderzocht door leden van de Japanese Association for Research on Epstein-Barr Virus and Related Diseases., Patiënten bij wie de aanwezigheid van CAEBV niet kon worden vastgesteld (36 patiënten) werden uitgesloten van verdere analyse, en in totaal 82 patiënten werden geïncludeerd in deze studie

statistische analyse statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van StatView-software (vers. 5.0; Sas Instituut). Een 2-tailed Student ‘ S T test werd gebruikt om de gemiddelde waarden van klinische en laboratoriumgegevens voor elke groep te vergelijken. Voor de univariate analyse werd Fisher ‘ s EXACTE of een χ2 test gebruikt om categorische variabelen te vergelijken. Logistische regressieanalyse werd gebruikt voor multivariate analyse., De overlevingskans werd geschat met de Kaplan-Meier methode. Gegevens voor patiënten met hematopoëtische stamceltransplantatie werden gecensureerd op het moment van transplantatie. Verschillen tussen de 2 groepen werden onderworpen aan een log-rank test. P<.Er werd als statistisch significant

resultaten

epidemiologisch beschouwd in totaal werden 82 patiënten met CAEBV (42 mannelijke en 40 vrouwelijke patiënten) geïncludeerd in deze studie. De leeftijd bij het begin van de ziekte varieerde van 9 maanden tot 53 jaar (gemiddeld 11,3 jaar)., Van de 82 patiënten waren er 47 nog in leven na 8 maanden tot 18 jaar observatie (gemiddeld 6,4 jaar). Vijfendertig patiënten (43%) waren overleden, na overlevingsperioden die varieerden van 5 maanden tot 12 jaar na het begin van de CAEBV (gemiddeld 4,3 jaar). Oorzaken van overlijden waren transplantatiegerelateerde complicaties (n=7), maligne lymfoom (n=6), bloeding/perforatie van het spijsverteringskanaal (n=6), leverfalen (n=3), hemofagocytisch syndroom (n=3), leukemie (n=2), multipel orgaanfalen (n=2), onbekend (n=2) en andere (n=4). Zestien patiënten hadden een hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan., Acht van de 16 waren in leven na 4-41 maanden van remissie. Eén patiënt viel terug en stierf kort daarna. De andere 7 patiënten stierven aan transplantatiegerelateerde complicaties, die gedefinieerd werden als complicaties die optraden binnen 60 dagen na transplantatie en waarvan werd aangenomen dat ze geassocieerd waren met transplantatie en niet met de ziekte zelf. De transplantatiegerelateerde complicaties omvatten sepsis (n=2), veno-occlusieve ziekte (n=1), graft-versus-host ziekte (n=1), trombotische microangiopathie (n=1), pneumonie (n=1) en longoedeem (n=1)., Bij de patiënten met CAEBV

EBV-gerelateerde antilichaamtiters werden geen opmerkelijke of vaak voorkomende familie-of medische voorgeschiedenis gemeten bij 81 patiënten. De positiviteitspercentages en titers van de antilichamen worden weergegeven in Tabel 1. Alle onderzochte patiënten waren HIV-antilichaamnegatief., Surface marker-analyse werd uitgevoerd in 74 patiënten: 3 patiënten hadden een hoge CD4+ – cel graven (gedefinieerd als >70% van de lymfocyten); 5 patiënten hadden een hoge CD8+ bloedcellen (gedefinieerd als >50% van de lymfocyten); en 15 patiënten hadden een hoge CD56+ bloedcellen (gedefinieerd als >50% van de lymfocyten). Lymfocyt mitogen responsen werden gemeten bij 34 patiënten, van wie 32 (94%) responsen binnen het normale bereik hadden. Virusbelasting werd gemeten bij 60 patiënten door middel van kwantitatieve PCR of in situ hybridisatie., De gegevens over de virusbelasting in perifeer bloed zijn samengevat in Tabel 2. Alle onderzochte patiënten hadden een hoge virusbelasting en voldeden aan het 1 1-criterium, zoals beschreven in de gevalsdefinitie. Nochtans, waren de waarden van de viruslading variabel en moeilijk te vergelijken, omdat verschillende analytische methodes met verschillende steekproefbronnen werden gebruikt. De clonaliteit van EBV werd geanalyseerd bij 54 patiënten, van wie 41 (76%) monoklonaal, 7 (13%) oligoklonaal en 6 (11%) polyklonaal waren., Met EBV geïnfecteerde cellen waren als volgt: T-cellen (n = 38 patiënten), NK-cellen (n=27), B-cellen (n=2), gecombineerde T-en NK-cellen (n=3), Niet geclassificeerd (n=4) en niet uitgevoerd (n=8). Hoewel sommige patiënten gemengde afstammelingen vertoonden, konden de patiënten over het algemeen worden onderverdeeld in 2 groepen: patiënten met T-celinfectie (t-celtype; n=38) en patiënten met NK-celinfectie (NK-celtype; n=27). De 2 patiënten met B-celinfectie hadden de typische symptomen en progressie van CAEBV en voldeden aan de ziektecriteria.,nvu van Epstein-Barr-virus–gerelateerde antilichamen bij diagnose van infectie

Sterfterisico factorsThe 82 patiënten werden verdeeld in woon (n=47) en overleden (n=35) patiënten, en de klinische en laboratorium kenmerken van deze groepen werden met elkaar vergeleken., De vergelijkingen van laboratoriumgegevens bij de diagnose worden weergegeven in Tabel 3. De overleden patiënten hadden een lager aantal witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes. De levende patiënten hadden hogere ige-concentraties dan de overleden patiënten., verschillen in de titers van serum transaminasen, lactaat dehydrogenase, en EBV-gerelateerde antilichamen tussen de 2 groepen op het moment van diagnose

We hebben ook geëvalueerd sterfte-gerelateerde factoren met behulp van univariate en multivariate analyses., Eerst werden levensbedreigende complicaties onderzocht. Hoewel bijna alle complicaties significant gerelateerd waren aan een verhoogd risico op mortaliteit door univariate analyse, gaf multivariate analyse aan dat ulcus/perforatie van het spijsverteringskanaal (odds ratio , 11,3; 95% betrouwbaarheidsinterval , 1,06–120; P=.02) en cardiale complicaties (coronaire aneurysma ‘ s of myocarditis; of, 7,7; 95% BI, 1,25–47,1; P=.02) werden geassocieerd met de dood. We vonden echter dat deze complicaties niet geschikt waren als prognostische factoren, omdat ze zich laat in de ziekte ontwikkelen., In feite is ulceratie/perforatie van het spijsverteringskanaal een van de meest voorkomende doodsoorzaken bij patiënten met CAEBV. De pathogenese van maagzweer/perforatie van het spijsverteringskanaal is onduidelijk en kan heterogeen zijn., Bij 1 patiënt met jejunale ulcus en perforatie toonden pathologische bevindingen aan dat EBV-geïnfecteerde T-cellen de lamina propria van het slijmvlies hadden geïnfiltreerd, wat wijst op de directe invasie van EBV-geïnfecteerde cellen

toen evalueerden we factoren die aanwezig waren op het moment van de diagnose of die daarna niet veranderden, waaronder belangrijke tekenen en symptomen, laboratoriumgegevens bij de diagnose, leeftijd bij aanvang van de ziekte, EBV-specifieke antilichamen, EBV-geïnfecteerde cellen, clonaliteit van EBV en HLA-type., Univariate analyse toonde aan dat leverdisfunctie, trombocytopenie, koorts, splenomegalie, bloedarmoede en de leeftijd waarop de ziekte begon significant correleerden met een verhoogd risico op mortaliteit (tabel 4). Patiënten met infecties van de T-cellen hadden vaak slechtere prognoses. Aan de andere kant hadden patiënten met infectie van de NK-cellen en overgevoeligheid voor muggenbeten over het algemeen betere resultaten. Interessant is dat de monoklonaliteit van EBV niet correleerde met een verhoogd risico op mortaliteit., De 6 factoren die werden geassocieerd met mortaliteit door univariate analyse werden verder geanalyseerd door multivariate logistieke regressieanalyse.,fictie–geassocieerde mortaliteit

de Overleving probabilityThe overlevingskansen voor 82 patiënten met CAEBV zijn weergegeven in figuur 1A., De overlevingspercentages werden vergeleken bij patiënten die ofwel de risicofactoren hadden ofwel ontbraken die werden geïdentificeerd in de multivariate analyse. In de vergelijking van de leeftijden bij het begin van de ziekte werd “8 jaar” gekozen als de cut-off tussen de jongere en oudere groepen, omdat de meest opvallende verschillen in de 5-jaars overleving op dit niveau optraden. Ook 12×10 4 bloedplaatjes / µL werd gekozen als de cut-off voor vergelijkingen van bloedplaatjes tellingen. Patiënten met een late start (beginleeftijd ⩾8 jaar) hadden een significant kortere overlevingstijd (figuur 1B). De kans op overleving na 5 jaar was 0,45±0.,09 voor oudere patiënten en 0,94±0,04 voor jongere patiënten. Patiënten met trombocytopenie (aantal bloedplaatjes <12×10 4 bloedplaatjes/µL) hadden ook significant lagere overlevingstijden (figuur 1C). We rapporteerden onlangs de resultaten van een kleinschalige studie waarin patiënten met T-cel–type CAEBV een lagere overlevingstijd hadden dan patiënten met NK–cel-type CAEBV . Om dit resultaat te bevestigen, werden de overlevingskansen vergeleken tussen patiënten met T–cel–type en NK-cel-type CAEBV (figuur 1D)., Ook hier was de overleving van patiënten met T–cel–type CAEBV significant lager, vergeleken met die van patiënten met NK-cel-type Caebv

discussie

Dit is het tweede nationale onderzoek naar CAEBV dat in Japan is uitgevoerd. Het eerste onderzoek, dat werd uitgevoerd in 1989 en gerapporteerd door Ishihara et al. , bestond alleen uit gevallen van CAEBV die zich voordeden bij kinderen. In dat onderzoek werden de klinische en laboratoriumkenmerken van CAEBV beschreven en werd aangetoond dat de ziekte een hoge mortaliteit en een hoge morbiditeit met levensbedreigende complicaties had., Het huidige (tweede) onderzoek omvatte gevallen van caebv-infectie die na 1990 was gediagnosticeerd en omvatte gevallen van CAEBV bij zowel kinderen als volwassenen. De klinische kenmerken van CAEBV zijn veranderd in het decennium dat is verstreken tussen deze 2 onderzoeken, wat waarschijnlijk een gevolg is van een toename van de gevoeligheid van detectie. De prevalentie van belangrijke tekenen en symptomen in dit onderzoek verschilt inderdaad enigszins van het eerste onderzoek., Recentelijk zijn gevallen van CAEBV gemeld die geen belangrijke orgaanbetrokkenheid vertoonden en waarbij alleen huidsymptomen, zoals overgevoeligheid voor muggenbeten of hydroa vacciniforme-achtige erupties, werden waargenomen . Het lijkt erop dat recente ontwikkelingen in het detecteren van virale genomen en het kwantificeren van virusbelasting ons inzicht in de ziekte hebben vergroot

de pathogenese van CAEBV is onduidelijk. Nochtans, is er accumulerend bewijs dat klonale uitbreiding van EBV-geïnfecteerde T of NK cellen met de ontwikkeling van CAEBV kan worden geassocieerd ., We hebben onlangs aangetoond dat de meerderheid van de patiënten met CAEBV het T-of NK-celtype heeft en dat deze 2 typen verschillende klinische en laboratoriumkenmerken hebben . T–cel-type ziekte werd gekenmerkt door koorts en hoge titers van EBV-gerelateerde antilichamen, terwijl overgevoeligheid voor muggenbeten en hoge concentraties van IgE werden waargenomen bij patiënten met NK–cel-type ziekte ., Hoge ige-concentraties en een hoge prevalentie van overgevoeligheid voor muggenbeten werden gezien bij de levende patiënten in deze studie, wat blijkbaar de gunstigere prognose van NK–celtype-patiënten

weergeeft .het blijft onduidelijk of deze 2 manifestaties van de ziekte verschillende entiteiten vertegenwoordigen of gewoon verschillend lijken te zijn vanwege de aard van de geïnfecteerde cellen. Niettemin , kan de uitbreiding van EBV-geïnfecteerde T of NK cellen voor de pathogenese van CAEBV cruciaal zijn, omdat de overgrote meerderheid van patiënten met CAEBV tot of de T of NK cel–type categorie behoren., Interessant is dat veel documenten over CAEBV zijn ontstaan in Japan. De genetische achtergronden van Japanse mensen kunnen met de functies van virus-specifieke of niet-specifieke lymfocyten worden geassocieerd die voor de uitbreiding van EBV-besmette T of NK cellen toestaan. Het is opmerkelijk dat EBV-geassocieerd hemofagocytisch syndroom, waarbij EBV-infectie van T-cellen een centrale rol speelt , vaak is gemeld in Oost-Azië . Aan de andere kant, CAEBV in het westelijk halfrond kan niet altijd worden geassocieerd met de uitbreiding van EBV-geïnfecteerde T of NK cellen., CAEBV op het westelijk halfrond is meestal milder dan Caebv in Japan . CAEBV in Japan kan een andere entiteit zijn dan CAEBV in het Westen; in dat geval zou het beter zijn om de Japanse ziekte “ernstige chronische actieve EBV-infectie” of “EBV-geassocieerde t/NK-cellymfoproliferatieve ziekte”

te noemen. Echter, talrijke behandelingen werden toegediend aan elke patiënt in de huidige studie; deze regimes waren niet gestandaardiseerd, omdat deze studie werd uitgevoerd in meerdere centra en op een retrospectieve manier., Daarom konden we niet analyseren van de soorten behandeling gebruikt op de patiënten in deze studie. Voor de mortaliteit van CAEBV-patiënten hebben we verschillende risicofactoren geïdentificeerd die werden vastgesteld op het moment van de diagnose of die daarna niet veranderden. Deze informatie is vooral belangrijk bij het selecteren van specifieke behandelingen. Hematopoëtische stamceltransplantatie, waarvan is gemeld dat deze effectief is bij de behandeling van CAEBV, vormt een aanzienlijk risico voor de patiënt. 7 van de 16 patiënten die een transplantatie hadden ondergaan, stierven aan transplantatiegerelateerde complicaties., Patiënten met CAEBV kunnen een hoger risico op transplantatiegerelateerde complicaties hebben, omdat zij vaak lijden aan meervoudig orgaanfalen en levensbedreigende complicaties . Wat transplantatiegerelateerde complicaties betreft, is veno-occlusieve ziekte een grote zorg, omdat de meeste patiënten met CAEBV chronische hepatitis hebben, zoals in deze studie is aangetoond. Niettemin hebben patiënten met slechte prognoses agressieve therapieën nodig om met EBV geïnfecteerde T-of NK-cellen te verminderen of te elimineren. Hematopoëtische stamceltransplantatie is de laatste jaren aanzienlijk veiliger geworden., Bovendien zou het resultaat van transplantatie kunnen verbeteren als de procedure werd uitgevoerd voordat de toestand van de patiënt verslechterde. Op basis van onze gegevens stellen we voor dat agressieve behandelingen, zoals hematopoëtische stamceltransplantatie, overwogen moeten worden voor patiënten met de volgende Leeftijd: ⩾8 jaar bij aanvang van de ziekte, T-celinfectie of trombocytopenie (trombocytenaantal <12×10 4 bloedplaatjes/µL)., Bovendien zijn maagzweer/perforatie van het spijsverteringskanaal en cardiale complicaties risicofactoren voor mortaliteit, hoewel tegen de tijd dat deze complicaties duidelijk worden, het misschien te laat is om behandelingsstrategieën te formuleren. Om de werkzaamheid van transplantatie te bevestigen en veiliger conditioneringsschema ‘ s vast te stellen, zijn prospectieve studies nodig waarin grotere populaties patiënten met CAEBV worden beoordeeld

bevestigingen

We danken Stephen E. Straus (National Institutes of Health) voor een kritische lezing van het manuscript., We zijn alle clinici dankbaar die zo vriendelijk waren klinische en laboratoriumgegevens voor de patiënten te verstrekken