Receptorantagonist

Competitivedit

competitieve antagonisten binden aan receptoren op dezelfde bindingsplaats (actieve plaats) als de endogene ligand of agonist, maar zonder de receptor te activeren. Agonisten en antagonisten “concurreren” om dezelfde bindingsplaats op de receptor. Eenmaal gebonden, zal een antagonist de agonistische binding blokkeren., Voldoende concentraties van een antagonist zullen de agonist van de bindingsplaatsen verdringen, wat resulteert in een lagere frequentie van receptoractivering. Het activiteitsniveau van de receptor wordt bepaald door de relatieve affiniteit van elk molecuul voor de locatie en hun relatieve concentraties. Hoge concentraties van een competitieve agonist zullen het aantal receptoren dat de agonist inneemt verhogen, hogere concentraties van de antagonist zullen nodig zijn om dezelfde mate van bezetting op de bindingsplaats te verkrijgen., Bij functionele tests waarbij competitieve antagonisten worden gebruikt, wordt een parallelle verschuiving naar rechts van de dosis–responscurven van de agonisten waargenomen zonder wijziging van de maximale respons.

competitieve antagonisten worden gebruikt om de activiteit van geneesmiddelen te voorkomen en om de effecten van geneesmiddelen die al zijn gebruikt om te keren. Naloxon (ook bekend als Narcan) wordt gebruikt om opioïde overdosis veroorzaakt door drugs zoals heroïne of morfine te keren. Ook Ro15-4513 is een tegengif voor alcohol en flumazenil is een tegengif voor benzodiazepines.,

competitieve antagonisten worden gesubscribeerd als reversibele (onoverkomelijke) of irreversibele (onoverkomelijke) competitieve antagonisten, afhankelijk van de interactie met hun receptoreiwitdoelwitten. Reversibele antagonisten, die zich binden via niet-kovalente intermoleculaire krachten, zullen uiteindelijk dissociëren van de receptor, waardoor de receptor weer gebonden kan worden. Irreversibele antagonisten binden via covalente intermoleculaire krachten., Omdat er niet genoeg vrije energie is om covalente bindingen in de lokale omgeving te breken, is de binding in wezen “permanent”, wat betekent dat het receptor-antagonistcomplex nooit zal dissociëren. De receptor zal daardoor permanent antagoniseerd blijven totdat hij wordt ubiquitinated en dus vernietigd.

niet-competitieve antagonist

een niet-competitieve antagonist is een type onoverkomelijke antagonist die op twee manieren kan werken: door binding aan een allosterische plaats van de receptor, of door irreversibele binding aan de actieve plaats van de receptor., De eerste betekenis is gestandaardiseerd door de IUPHAR, en is gelijkwaardig aan de antagonist die een allosterische antagonist wordt genoemd. Hoewel het mechanisme van antagonisme in beide fenomenen verschillend is, worden ze beide “niet-competitief” genoemd omdat de eindresultaten van elk functioneel zeer vergelijkbaar zijn. In tegenstelling tot competitieve antagonisten, die de hoeveelheid agonist beïnvloeden die nodig is om een maximale respons te bereiken, maar die de omvang van die maximale respons niet beïnvloeden, verminderen niet-competitieve antagonisten de omvang van de maximale respons die met elke hoeveelheid agonist kan worden bereikt., Deze eigenschap verdient hen de naam “niet-competitief” omdat hun effecten niet kunnen worden ontkend, ongeacht hoeveel agonist aanwezig is. Bij functionele tests van niet-competitieve antagonisten wordt een depressie (fysiologie) van de maximale respons van de dosis-responscurven van agonisten en in sommige gevallen verschuivingen naar rechts veroorzaakt. De verschuiving naar rechts zal optreden als gevolg van een receptorreserve (ook wel reservereceptoren genoemd) en remming van de agonistische respons zal alleen optreden wanneer deze reserve is uitgeput.,

van een antagonist die zich bindt aan de actieve plaats van een receptor wordt gezegd dat hij “niet-competitief” is als de binding tussen de actieve plaats en de antagonist onomkeerbaar of bijna onomkeerbaar is. Dit gebruik van de term “niet-competitief” kan echter niet ideaal zijn, aangezien de term “onomkeerbaar competitief antagonisme” ook kan worden gebruikt om hetzelfde fenomeen te beschrijven zonder de mogelijkheid van verwarring met de tweede betekenis van “niet-competitief antagonisme” die hieronder wordt besproken.

de tweede vorm van” niet-competitieve antagonisten ” werkt op een allosterische plaats., Deze antagonisten binden aan een duidelijk gescheiden bindingsplaats van de agonist en oefenen hun werking op die receptor uit via de andere bindingsplaats. Zij concurreren niet met agonisten voor binding op de actieve plaats. De gebonden antagonisten kunnen conformationele veranderingen in de receptor voorkomen die nodig zijn voor receptoractivering nadat de agonist zich bindt. Van Cyclothiazide is aangetoond dat het werkt als een reversibele niet-competitieve antagonist van mGluR1-receptor.,

niet-competitieve antagonisten verschillen van niet-competitieve antagonisten in die zin dat ze receptoractivering door een agonist nodig hebben voordat ze kunnen binden aan een afzonderlijke allosterische bindingsplaats. Dit type antagonisme produceert een kinetisch profiel waarin “dezelfde hoeveelheid antagonist hogere concentraties agonist beter blokkeert dan lagere concentraties agonist”. Memantine, gebruikt in de behandeling van de ziekte van Alzheimer, is een niet-competitieve antagonist van de NMDA-receptor.,

Stille antagonistsEdit

Stille antagonisten zijn competitieve receptorantagonisten die geen intrinsieke activiteit hebben voor het activeren van een receptor. Het zijn echte tegenstanders, zogezegd. De term werd gecreëerd om volledig inactieve antagonisten te onderscheiden van zwakke partiële agonisten of inverse agonisten.

partiële agonisten edit

partiële agonisten worden gedefinieerd als geneesmiddelen die, op een bepaalde receptor, kunnen verschillen in de amplitude van de functionele respons die ze uitlokken na maximale receptorbezetting., Hoewel het agonisten zijn, kunnen partiële agonisten als competitieve antagonist optreden in aanwezigheid van een volledige agonist, aangezien het concurreert met de volledige agonist voor de receptorbezetting, waardoor een netto afname van de receptoractivering optreedt in vergelijking met die waargenomen met de volledige agonist alleen. Klinisch is hun nut afgeleid van hun vermogen om deficiënte systemen te verbeteren terwijl ze tegelijkertijd overmatige activiteit blokkeren., Het blootstellen van een receptor aan een hoog niveau van een partiële agonist zal ervoor zorgen dat de receptor een constante, zwakke activiteit heeft, ongeacht of de normale agonist op hoge of lage niveaus aanwezig is. Bovendien is gesuggereerd dat partieel agonisme de adaptieve reguleringsmechanismen verhindert die zich vaak ontwikkelen na herhaalde blootstelling aan krachtige volledige agonisten of antagonisten. Buprenorfine, een partiële agonist van de μ-opioïdreceptor, bindt zich bijvoorbeeld met een zwakke morfineachtige activiteit en wordt klinisch gebruikt als pijnstiller bij pijnbestrijding en als alternatief voor methadon bij de behandeling van opioïdenverslaving.,

Inverse agonistsEdit

een inverse agonist kan effecten hebben die vergelijkbaar zijn met die van een antagonist, maar veroorzaakt een duidelijke reeks downstream biologische responsen. Constitutief actieve receptoren die intrinsieke of basale activiteit vertonen kunnen omgekeerde agonisten hebben, die niet alleen de effecten van bindende agonisten zoals een klassieke antagonist blokkeren, maar ook de basale activiteit van de receptor remmen. Veel drugs die eerder als antagonisten worden geclassificeerd beginnen nu als omgekeerde agonisten wegens de ontdekking van constitutieve actieve receptoren te worden geherclassificeerd., Antihistaminica, oorspronkelijk geclassificeerd als antagonisten van histamine H1-receptoren, zijn geherclassificeerd als inverse agonisten.