Pseudoallergenen
Het belang van laagmoleculaire conserveermiddelen, kleurstoffen, salicylaten en histamine in CSU is in de loop der jaren toegenomen en afgenomen., Hoewel salicylaatgemedieerde remming van cyclo-oxygenase 1 leidt tot een verstoring van een gezonde prostaglandine/leukotrieenverhouding bij sommige patiënten ten grondslag kan liggen aan een exacerbatie van CSU, zijn de andere factoren dan polymorfismen in centrosomale proteïne van 68 kDa die hiertoe predisponeren onduidelijk. Het is duidelijk dat de kleine grootte van deze moleculen het onmogelijk maakt voor hen om IgE direct te binden en er is geen bewijs dat ze als haptens werken. Niettemin is er overtuigend bewijs dat een significant deel van de patiënten met CSU baat kan hebben bij een laag dieet bij deze ‘pseudoallergenen’ ., Dit ging gepaard met een verminderde leukotrieen E4-excretie in de urine in vergelijking met pre-dieetspiegels . Provocatietesten met ‘bekende kleurstoffen en conserveringsmiddelen’ waren echter positief bij slechts 18% van de CSU-patiënten, hoewel 73% oorspronkelijk had gereageerd op het pseudoallergenvrije dieet . Interessant genoeg reageerde 71% van deze patiënten op provocatietesten met gepureerde tomaat en 41% op een stoomextract op tomaten. Op een soortgelijke manier, Rajan et al. opgemerkt slechts 2 van hun 100 patiënten met CSU reageerden op een enkele blinde uitdaging met 11 van de meest gebruikte additieven., Tot slot werd gemeld dat de intestinale permeabiliteit bij CSU was verhoogd en dit werd gedeeltelijk na 24 dagen met een verminderd pseudoallergendieet omgekeerd . Collectief, stellen deze resultaten voor dat CSU in sommige mensen aan een tijdelijke gevoeligheid voor pseudoallergenen en natuurlijke verbindingen met een laag molecuulgewicht kan toe te schrijven zijn die het lichaam over een lekkend darmepitheel ingaan. De pseudoallergenen kunnen op zichzelf ook bijdragen aan de lekkende darm, maar het is waarschijnlijk dat andere factoren de oorzaak kunnen zijn van het verhogen van de gevoeligheid van de mestcel voor de pseudoallergenen., Echter, zodra deze extra factoren zijn gedaald dan normale weerstand tegen deze verbindingen kan opnieuw prevaleren.
auto-immuniteit
de aanwezigheid van een positief autoloog serum (AST) of plasmatest (APT) bij 40% tot 60% van de patiënten met CSU wijst op de aanwezigheid van auto-antilichamen die mestcellen kunnen stimuleren . Belangrijk is dat een positieve AST de mogelijkheid van acute spontane urticaria die overgaan tot CSU en een verminderde kans op verdwijning binnen 2 jaar verhoogt .
verschillende soorten auto-immuunziekten zijn verhoogd bij patiënten met CSU (Tabel 2)., Deze omvatten met name hypo en hyperthyreoïdie maar ook diabetes, reumatoïde artritis en het syndroom van Sjögren . Met name anti-schildklierantilichamen van IgG komen niet zelden voor bij patiënten met CSU en vooral bij vrouwen . Er zijn echter ook IgE-antilichamen tegen TPO gevonden die wijzen op een mogelijk werkingsmechanisme ten gunste van anti-IgE-therapie bij CSU. Interessant recent werk suggereert ook dat een groot deel van het totale IgE bij mensen met CSU autoreactief kan zijn en lipofiliciteit heeft verhoogd ., Hoe dan ook, IgG-antilichamen die direct binden aan de FceRI en bijgevolg in staat zijn mestcellen te activeren, zijn gevonden bij bijna een kwart van de patiënten met CSU met slechts 3,2% in gezonde controles . Dit heeft belang in mastcel die IgE en IgG autoantibodies activeren aan schildklier en nucleaire antigenen aangestoken. Interessant is dat passieve overdracht van IgE-anti-TPO-antilichamen positieve huidpriktestrespons kan veroorzaken bij proefpersonen in de controlegroep en basofielen van patiënten met CSU en anti-TPO-antilichamen kunnen worden geactiveerd door incubatie met TPO ., Op een meer basisch niveau kunnen auto-antilichamen in het algemeen de secretie van type I interferonen door plasmacytoïde dendritische cellen (PDC) stimuleren, de rekrutering van basofielen tot lymfeklieren stimuleren en de adaptieve immuunrespons rechtstreeks activeren via B-en T-cellen . In een interessant recent rapport zijn door Schmetzer et al IgE antilichamen tegen IL24 gerapporteerd die functioneel in staat zijn mestcellen te activeren en correleren met ziekteactiviteit. . De auteurs merkten ook ige auto-antilichamen aan meer dan 200 zelf-proteã nen van een totaal van meer dan 9000 gecontroleerde proteã nen op., De aviditeit van deze antilichamen blijft onduidelijk en het is mogelijk dat zij niet-specifiek auto-reactieve antilichamen vertegenwoordigen die als deel van een polyclonal humorale reactie op een virale of andere besmetting worden geproduceerd.
de Klinisch verhoogde prevalentie van auto-immuniteit in CSU suggereert een verminderde weerstand verordening en een onbalans in de verhouding van de pro-inflammatoire Th17-cellen en T-regulerende cellen (Tregs)., De dysfunctie van Tregs , en vooral de follicular regelgevende cellen van t, die tot de overleving van autoreactive T en B cellen en veranderd antigeen leiden die functie door dendritische cellen voorstellen kan verscheidene systemische en orgaan specifieke auto-immune ziekten ten grondslag liggen . In dit verband, is het opmerkelijk dat de verminderde t regelgevende (Treg) celfunctie in CSU met wijzigingen in andere T cel subsets ook duidelijk wordt gevonden . Vanuit therapeutisch oogpunt kunnen inspanningen om de T reg functie te verbeteren daarom nuttig zijn om de ernst en duur van CSU te verminderen., Momenteel wordt dit voornamelijk gebruikt bij graft versus host disease na hematopoëtische stamceltransplantatie .
infecties
hoewel de precieze oorzaak van CSU vaak onduidelijk is bij een individuele patiënt, kunnen virale infecties en verhoogde stressniveaus belangrijke factoren zijn in westerse landen . Globaal, echter, parasitaire infecties kunnen van groter belang zijn met een gemiddelde comorbiditeit van rond 10% ., In deze groep waren Anisakis, toxocariasis, fasciolose, strongyloidiasis en blastocystose de meest voorkomende parasitaire infecties en de behandeling leidde in verschillende studies tot een verbetering bij gemiddeld een derde van de patiënten . In dit opzicht werd empirische anti-helminth therapie gesuggereerd door Nahshoni et al. voor mensen met CSU die terugkeren van reis naar ‘ontwikkelingslanden’. Eerder werk van Hameed et al. suggereerde dat de urticaria beter in verband kon worden gebracht met de amoeboide vorm van blastocystis hominis., Bovendien reageerde 60% van deze patiënten op één enkele metronidazolkuur en 100% op twee kuren.
recenter onderzoek heeft een verhoogde frequentie van dysbiose van het maagdarmkanaal bij CSU aangetoond. Als zodanig was er een significant verminderde frequentie van Akkermansia muciniphila, Clostridium leptum en Faecalibacterium prausnitzii in de ontlasting van CSU-patiënten, terwijl die van Enterobacteriaceae onveranderd was ., Intrigerend genoeg was het aantal tryptase-en CD117-positieve mestcellen per hoogvermogensveld significant hoger bij patiënten met CSU in vergelijking met de controlegroep en werd een aanvullende behandeling met mestcelstabilisatoren gesuggereerd .
met betrekking tot de rol van helicobacter-infectie is de precieze betekenis van deze infectie in het precipiteren en/of verergeren van CSU in de loop der jaren oscilleren., Recenter onderzoek wijst erop dat asymptomatische infectie vaker voorkomt bij CSU-patiënten dan bij gezonde controlepatiënten en bij Helicobacter-infectie positieve patiënten kan de ernst en omvang van de urticaria ernstiger zijn .
in termen van CSU en infecties buiten het maag-darmkanaal zijn er tal van anekdotische meldingen of kleine casusreeksen die een verband met virale, bacteriële of schimmelinfecties hebben aangetoond., Dreyfus merkte daarom op dat serologisch bewijs van infectie met humaan herpesvirus 6, soms in combinatie met reactivering van het Epstein Barr-virus, vaker voorkomt bij patiënten met CSU. In hun systematische beoordeling, Imbalzano et al. herpesvirussen werden beschouwd als mogelijke etiologische factoren bij kinderen en hepatitis-virussen werden vaker geassocieerd met CSU bij volwassenen. De precieze rol van zogenaamde ‘superallergenen’ die niet specifiek basofielen en mestcellen kunnen stimuleren en die worden aangemaakt bij virale infecties zoals hepatitis C en HIV is onduidelijk .,
in het geval van bacteriële infecties, Calado et al. gevonden streptokokken tonsillar infectie om betrekking te hebben op CSU met verbetering na antibiotische therapie en meer permanente resolutie na tonsillectomie. Godse en Zawar vonden een verband met tinea pedis bij vier patiënten met een significante verbetering na antischimmeltherapie. Cribier en Noacco ondersteunden echter geen duidelijk verband tussen focale infecties zoals sinusitis en tandinfecties en CSU., Zij noemden ook het belang van curatieve antibiotische therapie bij het elimineren van CSU als duidelijk ondersteuning van een etiologische link en dit was vaak afwezig in het geval van focale infecties.
het mechanisme waardoor infectie bijdraagt tot het ontstaan, de bestendiging of de verergering van CSU is onduidelijk. Het is mogelijk dat verschillende componenten van de immuunrespons op infecties in verschillende combinaties verantwoordelijk kunnen zijn voor deze verschillende stadia van CSU. Als zodanig Kay et al., gemelde verhoogde cellulaire expressie van de th2 cytokines IL4 en IL5 evenals IL33, IL25 en Thymus stromale lymfopoietine in de lesionale maar niet niet-lesionale huid van patiënten met CSU. Met name de IL25 en IL33 werden uitgedrukt door meerdere cellen die betrokken zijn bij het aangeboren immuunsysteem. In het geval van helicobacter-infectie bleek een 23 tot 35 kDa-eiwit uit helicobacterpreparaten de afgifte van histamine, TNF-a, IL-3, IFN-γ en leukotrieen B4 door de lad2-mestcellijn op een dosis-of tijdsafhankelijke manier te induceren ., Bovendien kunnen mestcellen worden geactiveerd door ontstekingscytokines zoals IL6 en verhoogde spiegels van IL6, IL1ß en TNFa zijn gemeld bij patiënten met infectie en bij CSU . Het is daarom niet ondenkbaar dat infecties geassocieerd met ontsteking kunnen worden geassocieerd met urticaria. Inderdaad, sommige patiënten met CSU zijn verbeterd door de ontdekking en behandeling van occulte infectie ., Over het geheel genomen is het echter waarschijnlijk dat infectie fungeert als een faciliterende factor voor de initiatie en bestendiging van CSU en aanvullende cofactoren zoals stress kunnen nodig zijn om het CSU-fenotype tot expressie te brengen. Dit zou verklaren waarom weinig patiënten met ernstige infecties zoals een longontsteking, pyelonefritis, abces enz. ontwikkel urticaria.
Stress en gemoedsverandering
Urticaria is vaker gemeld bij patiënten met bipolaire stoornis waarvan bekend is dat deze gepaard gaat met hoge stressniveaus., CSU wordt ook geassocieerd met een beduidend hoger overwicht van depressie, bezorgdheid en slechte kwaliteit van slaap . In het recente rapport van Tat , depressie en angst beoordeeld met behulp van de ziekenhuis angst en depressie schaal was duidelijk in bijna de helft van de 50 CSU patiënten gezien en met een significante positieve correlatie van beide met de urticaria activiteit score. Hoe dan ook, het naast elkaar bestaan van stemmingsstoornissen met CSU kan grote gevolgen hebben voor het werkbezoek en de efficiëntie ., Bij kinderen, zijn hoge tarieven van verschillende soorten angst evenals sociale fobie en depressie ook gemeld . Interessant, ‘state anger’ gemeten met behulp van de State trait anger expression inventory correleerde significant met niveaus van pruritis . Hoge niveaus van woede werden ook gemeld door Altınöz et al. . Over het algemeen is er steeds meer bewijs dat aanhoudende stress CSU kan bestendigen en verergeren.
zoals eerder vermeld, hebben patiënten met CSU verhoogde niveaus van emotionele stress met een onderliggende angst, depressie en somatoform stoornis ., Omgekeerd, verhoogde niveaus van stress kan misschien predisponeren individuen voor CSU. Als zodanig Yang et al. merkte significant meer ‘levensgebeurtenissen, hogere subjectieve weging van effecten van levensgebeurtenissen, meer somatische symptomen, ernstigere slapeloosheid, minder gezinsondersteuning en meer negatieve coping neigingen’ op bij 75 opeenvolgende CSU-patiënten dan 133 controlepatiënten met tinea pedis. Echter, het mechanisme waardoor stress predisponeert voor CSU is onduidelijk., Interessant is dat de basofielen van patiënten met CSU gemakkelijker lijken te activeren met adrenocorticotroop hormoon en corticotropine releasing factor en een trend vertonen naar verhoogde cortisolspiegels in vergelijking met gezonde controles . Bovendien, in muizen, kan de spanning tot een verstoring van de regelgevende celfunctie van T met een verschuiving naar een th1/Th17 saldo leiden dat tot overdreven auto-immuniteit leidt . Bij kinderen is stress geassocieerd met een verhoogde neiging tot autoreactieve T-en B-cellen en met de productie van IgG auto-antilichamen ., Verhoogde activering van het nlrp-3 inflammasoom is ook aangetoond in ernstige depressie en stress en dit kan het verband leggen tussen psychologische factoren en verergering van urticaria door veranderingen in stemming en vooral emotionele stress .
het verband tussen de hersenen en mestcellen in de huid via sensorische zenuwen van C-vezels is waarschijnlijk betrokken bij de verergering van huidziekten zoals atopische dermatitis en CSU met stress . De verhoogde frequentie van CSU bij vrouwen is waarschijnlijk gerelateerd aan oestrogeen en progesteron en het vermogen van deze hormonen om auto-immuniteit te stimuleren ., Nochtans, suggereert recent werk ook het belang van slijmachtige adenylaatcyclase die polypeptide in spanningscircuits en spanningsreacties activeren en door oestrogeen wordt gemoduleerd . In termen van de chemische verbinding tussen zenuwen en mestcellen, verschillende neuropeptiden, maar vooral stof P zijn in staat om mestcellen te activeren die leiden tot de afgifte van histamine en verwante mediatoren die betrokken zijn bij CSU., Interessant is dat neuropeptiden zoals vasoactive intestinal peptide, α-melanocyt-stimulerend hormoon en calcitonine gen-gerelateerde peptide (CGRP) zichtbaar zijn zowel binnen het centrale zenuwstelsel als vrijgegeven door huidzenuwen . In dit opzicht is het opmerkelijk dat stress die tot het vrijkomen van sensorische zenuwnepeptiden leidt het gedrag van Langerhanscellen binnen de dermis kan veranderen en het huidimmuunsysteem naar specifieke t-helpercelpaden kan scheeftrekken ., CGRP, in het bijzonder, lijkt Th17 type cellen aan te moedigen met het potentieel om ontsteking te verhogen door de rekrutering van T-cellen en neutrofielen .
Recent onderzoek suggereert dat stress-geïnduceerde afgifte van substantie P en CGRP door sensorische huidzenuwen leidt tot jeuk en mastcelactivering via verschillende receptoren. Deze omvatten de mas-gerelateerde G protein-coupled receptoren (Mrgpr) familie evenals transiënte receptorpotentiaal ankyrine 1 (TRPA1) en protease geactiveerde receptor 2 (Par2) ., De daaropvolgende afgifte van cytokines zoals IFN-γ, IL-4, TNF-α en IL-10 stimuleert vervolgens immuunactivering en de verergering van huidontsteking. Het is daarom mogelijk dat de jeuk kras cyclus kan verlengen de cutane ontsteking die CSU bestendigt en die ook wordt gezien in atopische dermatitis.
chronische ontsteking, oxidatieve stress en metabool syndroom
veel patiënten met CSU hebben een licht verhoogde concentratie C-reactief eiwit. Het bepalen van de oorzaak van deze afwijking is vaak niet te verwachten., Nochtans, is een staat van immune gereedheid en ontsteking voorgesteld om aanwezig te zijn in het perifere bloed van CSU patiënten door Santos et al. . Ze meldden significant hogere serumspiegels van verschillende chemokines (CXCL8, CXCL9, CXCL10 en CCL2) bij patiënten met CSU in vergelijking met gezonde controles en dit was ongeacht of ze ASST-positief waren. Bovendien was de basale secretie van CCL2 door mononucleaire cellen in perifeer bloed of geïnduceerd door Staphylococcus aureus enterotoxine a hoger bij die met CSU, zoals inderdaad de cxcl8-en CCL5-secretie was na fytohaemagglutininestimulatie.,
in termen van oxidant stress bleek dit verhoogd te zijn bij kinderen met CSU bij wie de totale anti-oxidant activiteit eveneens verminderd was . Als zodanig is het interessant dat patiënten met CSU lagere niveaus van basaal cortisol en dehydroepiandrosterone-s (DHEA-s) hadden . Beide zijn verminderd in chronische stress en DHEA-S wordt gedeeltelijk gereguleerd door het zenuwstelsel en is bekend dat het immuunsysteem te reguleren. Bovendien hebben patiënten met CSU een verhoogde totale oxidatieve belasting met verlaagde spiegels van erytrocyten koper-zink superoxide dismutase (Cu-ZnSOD)., Dit contrasteert met de situatie in acute urticaria, waarin verhoogde niveaus van oxidatieve stress, aangegeven door verhoogde niveaus van malonaldehyde en lachgas, werden geassocieerd met verhoogde Cu-ZnSOD en verlaagde niveaus van glutathionperoxidase .
chronische laaggradige ontsteking geassocieerd met hoge stressscores, verhoogd C-reactief eiwit en interleukine 18 kunnen de verhoogde frequentie van het metabool syndroom bij CSU verklaren . Hypertensie werd waargenomen bij 18,1% van de 1539 CSU-patiënten die werden geanalyseerd als onderdeel van de Duitse bijdrage aan de AWARE-studie ., Het mechanisme waardoor hypertensie CSU kan verlengen is echter onduidelijk, hoewel men in gedachten moet houden dat ACE-remmers gebruikt bij hypertensie CSU kunnen verergeren en verlengen.
Vitamine D3
Vitamine D3 (cholecalciferol) heeft een krachtig vermogen om de T regulerende celfunctie te verhogen en de immuniteit van het th1-en Th17-type te verminderen . Deze immuunveranderingen kunnen helpen auto-immuniteit te verbeteren. In dit opzicht, is het interessant dat verminderde niveaus van serumvitamine D3 in verscheidene van de systemische auto-immune ziekten evenals in astma en inflammatoire darmziekte zijn gevonden., Bij CSU worden verlaagde vitamine D-spiegels vaker gevonden dan bij gezonde controles en vervangingstherapie bleek de ernst en duur van de urticariële striemen te verminderen .
Stollingsroutes
de betrokkenheid van het stollingssysteem bij CSU wordt gesuggereerd door de klinische verbetering van urticaria wanneer patiënten worden gestart met anticoagulatie om andere ogenschijnlijk niet met elkaar verbonden redenen. Inderdaad, de huidige auteurs hebben dit gezien bij 5 patiënten door de jaren heen. Dit wordt ondersteund door de verhoogde D-dimeer opgemerkt door Triwongwaranat et al., bij 58 van de 120 patiënten met CSU en met een correlatie tussen D-dimeerspiegels en de ernst van urticaria. Voorafgaand aan deze Sakurai et al. waargenomen verhoogde trombinevorming door de perifere bloedcellen van patiënten met CSU in vergelijking met gezonde controles. In dit opzicht is het interessant dat trombine geïnjecteerd in de oorhuid van muizen een dosisafhankelijke degranulatie van mestcellen veroorzaakte en dat de mestcellen trombinereceptoren PARs 1, 3 en 4 tot expressie brachten ., Verhoging van andere stollingsvariabelen is ook waargenomen door andere auteurs en behandeling met anticoagulantia zoals adjuvante therapie gesuggereerd . Meer recent Yanase et al. hebben de betrokkenheid van de extrinsieke coagulatieweg in CSU voorgesteld en de rol van weefselfactoruitdrukking van endotheelcellen als belangrijk benadrukt. Niettegenstaande, is het precieze mechanisme waardoor coagulatie aan urticaria bijdraagt onduidelijk hoewel de interactie tussen ontstekingsfactoren en coagulatieproteã nen interessant is .,
veranderde darmpermeabiliteit
patiënten met coeliakie hebben een verhoogde frequentie en gevoeligheid voor zowel acute als chronische urticaria met odds ratio ‘ s van respectievelijk 1,31; 95% BI 1,12–1,52 en 1,54; 95% BI 1,08–2,18 . Het mechanisme hier is onduidelijk maar aangezien coeliakie in die met IgA-deficiëntie wordt verhoogd en de laatste met auto-immuniteit wordt geassocieerd kan dit één mogelijk mechanisme vertegenwoordigen., Daarnaast is coeliakie geassocieerd met een verhoogde permeabiliteit van het bovenste maagdarmkanaal, waardoor een grotere absorptie van pseudoallergenen mogelijk is. Bovendien komt vitamine D-deficiëntie vaker voor bij coeliakie, wat op zijn beurt kan bijdragen aan een verminderde t regulerende celfunctie en een verhoogde neiging tot auto-immuniteit.
Geef een reactie