U. S. Food and Drug Administration (Nederlands)

1. Wat is enoxaparine?

enoxaparine is verkrijgbaar als een injecteerbaar geneesmiddel dat helpt bloedstolsels in de benen en andere delen van het lichaam te voorkomen. Als deze bloedstolsels niet worden voorkomen, kunnen ze naar de longen reizen en ernstige complicaties en zelfs de dood veroorzaken.

na een operatie, zoals heup-of knievervanging of in sommige gevallen abdominale chirurgie, wordt enoxaparine vaak gedurende enkele dagen tot een maand gebruikt om bloedstolsels te voorkomen., Dit geneesmiddel wordt ook gebruikt om bloedstolsels te voorkomen bij patiënten beperkt tot bed en ook voor patiënten die pijn op de borst en hartaanvallen.

enoxaparine behoort tot een klasse van geneesmiddelen bekend als “laagmoleculairgewichtheparine” (LMWH), die anders is dan heparine, een ander geneesmiddel dat helpt om bloedstolsels te voorkomen.

2. Wat is het verschil tussen LMWH en heparine?

LMWH en heparine worden beide gebruikt om bloedstolling in het lichaam te voorkomen, maar worden in verschillende situaties gebruikt.,

• heparine, soms “standaard heparine” genoemd, is verkrijgbaar als een vloeibare oplossing die rechtstreeks in het bloed wordt geïnjecteerd (intraveneus of “IV”) en alleen wordt toegediend aan gehospitaliseerde patiënten, bijvoorbeeld om bloedstolsels tijdens operaties te voorkomen. Omdat de respons van patiënten op heparinenatrium sterk varieert, is laboratoriumcontrole van de antistollingsactiviteit nodig om de dosis heparine aan te passen en het effect ervan in het ziekenhuis te controleren., Bovendien kan heparine een mogelijk dodelijke aandoening veroorzaken die bekend staat als heparine-geïnduceerde trombocytopenie( HIT), waarbij het lichaam stopt met de productie van bloedplaatjes. Dus, in het ziekenhuis, artsen kunnen merken HIT meteen en actie ondernemen om de aandoening om te keren. Artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten een patiënt met heparine injecteren. Patiënten kunnen heparine niet zelf gebruiken.
• LMWH, zoals enoxaparine, wordt gemaakt van heparine. Het is ook beschikbaar als vloeibare injecteerbare oplossing die wordt gebruikt om bloedstolsels te voorkomen, maar het wordt anders gebruikt dan heparine., LMWH veroorzaakt een meer voorspelbare antistollingsrespons, zodat frequente controle niet nodig is om de dosis aan te passen. LMWH is ook ontworpen om veel langer mee te gaan in het lichaam, dus het hoeft niet intraveneus te worden geïnjecteerd. In plaats daarvan wordt LMWH onder de huid ingespoten. Bovendien, LWMH heeft een lagere incidentie van HIT. Omdat LMWH een meer voorspelbare werkzaamheid heeft en een lagere incidentie van bijwerkingen zoals HIT, kunnen patiënten LMWH zelf thuis injecteren (hoewel het ook vaak in het ziekenhuis wordt gebruikt).

3. Hoe wordt enoxaparin op de markt gebracht?,

enoxaparine wordt op de markt gebracht onder de merknaam Lovenox en als generiek geneesmiddel onder de naam enoxaparinenatrium voor injectie.

4. Waarom is een generieke versie van enoxaparine belangrijk?

generieke geneesmiddelen goedgekeurd door de FDA zijn even veilig en effectief als hun merknaam tegenhangers en zijn meestal veel goedkoper en bieden alternatieven voor patiënten en voorschrijvers.

5. Wat zijn de goedgekeurde generieke versies van laagmoleculaire heparine (LMWH) producten op de markt?,

de momenteel beschikbare merken van LMWH die door de FDA in de Verenigde Staten zijn goedgekeurd, zijn:

• Lovenox generieke naam, enoxaparine vervaardigd door Sanofi-Aventis
• Fragmin generieke naam, dalteparine vervaardigd door Pfizer
• Innohep generieke naam, tinzaparine vervaardigd door Celgene

FDA heeft vastgesteld dat geen van deze merkproducten onderling verwisselbaar kan worden gebruikt., Dit betekent dat wanneer een arts een recept schrijft voor een van deze merkproducten, een apotheker geen ander merkproduct moet vervangen bij het invullen van het recept zonder te controleren met de arts. De FDA heeft twee generieke versies van Lovenox goedgekeurd. FDA heeft vastgesteld dat goedgekeurde generieke enoxaparine kan worden vervangen door Lovenox.

6. Aanvragen bij de FDA voor goedkeuring van generieke enoxaparine werden ingediend in de vroege tot midden jaren 2000. Waarom heeft het zo lang geduurd voor de FDA om generieke versies van enoxaparine goed te keuren?,

goedkeuring van generiek enoxaparine heeft een verscheidenheid aan uitdagingen met zich meegebracht, waaronder:

• bepalen of de FDA een aanvraag voor generiek enoxaparine kan aanvaarden, gezien de complexe chemische structuur ervan;
• aantonen dat het merkproduct “gelijkaardig” is en dat het waarschijnlijk is dat het immunogene reacties veroorzaakt;
• aanpakken van de mogelijke contaminatie van heparine, waaruit LMWH, zoals enoxaparine, wordt geproduceerd.

elk bullet hierboven wordt verder besproken in de volgende drie vragen hieronder.

7., Hoe heeft de complexe chemische structuur van enoxaparine invloed op generieke goedkeuring?

enoxaparine is een complex mengsel van oligosachariden (suikerketens) die variëren in chemische structuur en grootte. Het wordt gemaakt van heparine door chemisch de grotere heparineketens in kleinere fragmenten op te splitsen. De complexe chemische kenmerken van enoxaparine worden bepaald door zowel de kwaliteiten van het heparine als het chemische proces dat wordt gebruikt om het heparine in enoxaparine te splitsen., In tegenstelling tot de meeste traditionele geneesmiddelen (vaak “small-molecule” geneesmiddelen genoemd) die relatief eenvoudige chemische structuren hebben die gemakkelijk kunnen worden gekarakteriseerd, is het veel moeilijker om aan te tonen dat een generiek enoxaparinenatrium product hetzelfde actieve ingrediënt bevat. Generiek enoxaparinenatrium moet hetzelfde werkzame bestanddeel hebben als Lovenox. FDA-wetenschappers hebben een wetenschappelijke benadering vastgesteld voor het aantonen van de gelijkheid van werkzame bestanddelen die rekening houdt met de complexiteit van enoxaparine., Deze wetenschappelijke benadering wordt weerspiegeld in vijf criteria, die betrekking hebben op (1) de fysische en chemische kenmerken van enoxaparine, (2) de aard van het heparinemateriaal en het chemische proces dat wordt gebruikt om heparineketens in kleinere stukken op te splitsen, (3) de aard en rangschikking van componenten die enoxaparine vormen, (4) bepaalde laboratoriummetingen van de antistollingsactiviteit van het product en (5) bepaalde aspecten van het effect van het geneesmiddel bij mensen., Deze vijf criteria zorgen ervoor dat een generiek enoxaparine-geneesmiddel dezelfde effecten heeft als het merknaam-geneesmiddel wanneer het in een patiënt wordt geïnjecteerd.

8. Waarom verwacht de FDA dat generieke fabrikanten van enoxaparine immunogeniciteitsstudies uitvoeren?het is bekend dat

standaard heparine bijwerkingen veroorzaakt die immunogene responsen worden genoemd, zoals heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT). LMWH wordt gemaakt van standaard heparine maar wordt geassocieerd met een lager tarief van HIT dan standaard heparine., De FDA verwacht dat sponsors van generieke enoxaparineproducten aantonen dat hun gefabriceerde versies geen hoger risico hebben op deze of andere gevaarlijke reacties dan Lovenox. Hoewel het uitvoeren van immunogeniciteitstesten voor dit product Een uitgebreid en tijdrovend proces kan zijn voor een fabrikant, wordt van alle fabrikanten van generiek enoxaparine verwacht dat zij dit doen als onderdeel van het aanvraagproces. Deze studies evalueerden onzuiverheden gebruikend fysiochemische en biologische analyses.

9. Werden de heparinebesmettingsproblemen in 2008 in aanmerking genomen voor de goedkeuring van enoxaparine door de FDA?,

begin 2008 was er een ernstige medicatiecrisis in de VS in verband met verontreinigde standaard heparine en in verband met verontreinigde materialen uit China. Er werden 246 sterfgevallen gemeld in de Verenigde Staten na toediening van heparine tussen 1 januari 2007 en 31 mei 2008, waarvan 238 werden gemeld aan de FDA in 2008. Meer informatie over meldingen van bijwerkingen en heparine is beschikbaar op Information on Adverse Event Reports and heparine (FDA-archief)., Omdat enoxaparine wordt gemaakt van standaard heparine, is het belangrijk om ervoor te zorgen dat de enoxaparineproducten niet besmet zijn en dat de productieprocessen voor heparine en enoxaparine voldoen aan strenge productienormen om toekomstige besmetting te voorkomen. De FDA heeft de heparineproductiefaciliteiten van alle fabrikanten in China geïnspecteerd die heparinegerelateerde producten voor de Amerikaanse markt maken, omdat materialen uit China in 2008 de bron van de besmette heparine bleken te zijn, waarvoor corrigerende maatregelen nodig waren., De FDA gebruikte deze inspecties om te beoordelen of de productiefaciliteiten van heparine adequate controles hebben om verontreiniging of andere kwaliteitsgebreken te voorkomen. Uit inspecties door de FDA bleek dat sommige leveranciers van heparine-materiaal voor de Amerikaanse markt niet in overeenstemming waren met de huidige good manufacturing practices (cGMP) of materiaal uit betrouwbare bronnen ontvingen.

10. Zijn inspecties van alle faciliteiten die betrokken zijn bij het importeren of exporteren van producten naar de VS die worden gebruikt bij de productie van enoxaparine uitgevoerd door FDA-functionarissen?

Ja., FDA inspecteert zowel binnenlandse als buitenlandse productiefaciliteiten om de naleving van de huidige good manufacturing practice (CGMP) te beoordelen. De cGMP-vereisten voor geneesmiddelen omvatten vereisten voor de methoden, faciliteiten en controles die worden gebruikt bij de productie, verwerking en verpakking van een geneesmiddel. CGMP-eisen helpen om de identiteit, kracht, kwaliteit en zuiverheid van drugs te verzekeren.

het goedkeuringsproces voor toepassingen voor het op de markt brengen van generieke geneesmiddelen, waaronder die voor generiek enoxaparine, omvat een beoordeling van de conformiteit van de fabrikant met CGMP., De onderzoekers van de FDA bepalen of het bedrijf de nodige faciliteiten, methodes, en controles heeft om de drugs te vervaardigen. Beslissingen met betrekking tot de naleving van de cGMP-regelgeving zijn gebaseerd op inspectie van de faciliteiten, monsteranalyses en nalevingsgeschiedenis van het bedrijf. Fabrikanten worden gehouden aan dezelfde normen door de FDA om de identiteit, kracht, kwaliteit en zuiverheid van geneesmiddelen te verzekeren.
11. Is generiek enoxaparine het eerste product goedgekeurd in de VS dat is een generiek geneesmiddel afgeleid van dierlijke bronnen?

Nee., Naast enoxaparine (dat wordt gemaakt van heparine afgeleid van varkensdarmen), zijn andere producten gemaakt van dierlijke bronnen goedgekeurd als generieke producten onder de Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FFDCA), dezelfde wet die chemisch vervaardigde geneesmiddelen regelt. Bijvoorbeeld, heeft de FDA generieke versies van standaard heparine voor vele jaren goedgekeurd.

13. De Europese Unie heeft richtlijnen uitgevaardigd voor generieke LMWH die klinische studies vereisen voor goedkeuring. Waarom staat de FDA generieke LMWH ‘ s toe zonder klinische studies te vereisen?,

hoewel de FDA regelmatig nota neemt van de acties van andere nationale of internationale regelgevende instanties, beperken deze acties onze besluitvorming niet. Verschillende regelgevende instanties, zoals het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA), hebben verschillende normen en procedures voor de herziening en goedkeuring van geneesmiddelen en biologische producten. De verschillen in de wettelijke normen en procedures tussen EMA en FDA hebben geleid tot verschillende eisen voor de goedkeuring van generieke versies van LMWH-producten (bijvoorbeeld enoxaparine), zoals hieronder wordt uitgelegd.,

het EMA heeft richtsnoeren vastgesteld voor LMWH-producten zoals enoxaparine, die alleen voorschrijven dat de producten een soortgelijk (in tegenstelling tot hetzelfde) actief ingrediënt moeten bevatten als dat in een ander LMWH-product dat al op de markt is. Omdat het voorgestelde LMWH-product in Europa een actief ingrediënt zal bevatten dat vergelijkbaar is met (in tegenstelling tot hetzelfde als) het Merknaamproduct, kunnen er onzekerheden zijn over de vraag of de twee producten hetzelfde zijn wat betreft veiligheid en effectiviteit., Van opdrachtgevers van een soortgelijk enoxaparineproduct in het EMA-kader wordt dus verwacht dat zij klinische studies leveren die een vergelijkbare werkzaamheid aantonen als het voorgestelde soortgelijke LMWH-product, alsook klinische gegevens die een vergelijkbare veiligheid aantonen (inclusief met betrekking tot heparine-geïnduceerde trombocytopenie).

daarentegen vereist de FDA dat een generiek enoxaparineproduct hetzelfde actieve ingrediënt bevat als Lovenox., Op basis van de wetenschappelijke ervaring en expertise van de FDA en relevante wetenschappelijke informatie heeft de FDA geconcludeerd dat de vijf criteria (zie reactie op Q#8) voldoende zijn om ervoor te zorgen dat het generieke enoxaparineproduct hetzelfde werkzame bestanddeel heeft als Lovenox. De FDA evalueert ook onzuiverheden in het generieke enoxaparineproduct, in het bijzonder met betrekking tot hun effect op immunogeniciteit. Met de FDA-benadering is er geen wetenschappelijke noodzaak om aanvullende klinische studies uit te voeren om de gelijkwaardigheid van de klinische effectiviteit en veiligheid van generiek enoxaparine met Lovenox aan te tonen.,

hoewel de EMA-richtlijn vereist dat klinische studies een vergelijkbare werkzaamheid aantonen als een vergelijkbare LMWH, merkt de FDA op dat haar aanpak (d.w.z. de vijf criteria) gevoeliger is voor verschillen tussen twee enoxaparineproducten dan de klinische studies die worden aanbevolen in de EMA-richtlijn.