1.,3 rola agonistów receptorów guanfacyny i alfa-2 w zmniejszaniu lęku związanego ze stresem, negatywnego nastroju i kompulsywnego poszukiwania leków
guanfacyna jest agonistą receptorów adrenergicznych alfa-2, o którym wiadomo, że hamuje ne centralnie (Shaham, Shalev, Lu, De Wit, & Stewart, 2003) poprzez stymulację presynaptycznych receptorów adrenergicznych alfa-2 (Arnsten, 2007) i znacznie poprzez zmniejszenie obwodowego współczucia odpowiedź na pobudzenie układu stresu i poszukiwanie leków (ERB, Shaham, & Stewart, 1998; ERB et al.,, 2000; Highfield, Yap, Grimm, Shalev, & Shaham, 2001). Wzmocnienie zdolności poznawczych przez guanfacynę może być związane ze zdolnością leku do naśladowania wzmacniającego działania noradrenaliny na postsynaptyczne receptory α(2A) w PFC (Arnsten, 2011a; Ramos & Arnsten, 2007) i zmniejszeniem podniecającej transmisji postsynaptycznej w mPFC i BNST (Ji, Ji, Zhang, & , 2011; Shields, Wang, & Winder, 2009)., Chociaż specyficzne mechanizmy działania nie są w pełni znane w odniesieniu do działania przeciwlękowego guanfacyny, udokumentowano pośredni spadek obrotu DA (Jetmalani, 2010), a także hamowanie sprzężenia zwrotnego uwalniania noradrenaliny przez presynaptyczne receptory α2 u ludzi (Mosqueda-Garcia, 1990; Sorkin & Heel, 1986)., Może to być zatem korzystne dla osób uzależnionych od kokainy z podatnością na upregulowaną dysregulację stresu wtórną do przewlekłego nadużywania kokainy oraz u kobiet, których stan głodu związanego ze stresem może zazwyczaj charakteryzować się podwyższonym poziomem objawów lękowych., Na poparcie tego, istnieje rosnąca grupa badań, które łącznie wskazują, że przewlekłe adaptacje związane z nawrotami w układzie noradrenergicznym mogą być odwrócone przez zmniejszenie noradrenaliny centralnie, zmniejszając w ten sposób współczulne pobudzenie i niepokój, a ostatecznie łagodząc kompulsywne poszukiwanie narkotyków w uzależnieniu od kokainy.,
obniżając wypływ sympatykomimetyczny z centrum naczynioruchowego mózgu do serca i stymulując obwodowe receptory alfa (2) (Scahill, 2009; Sica, 2007), guanfacyna może zmniejszyć anksjogenne i negatywne składniki wzmacniające stan łaknienia dla kilku narkotyków nadużywania, w tym kokainy. Kilka badań na zwierzętach modelowało to noradrenergiczne mediacje zachowań podobnych do lęku, które pojawiają się po odstawieniu kokainy, przewiduje nawrót (Ambrose-Lanci et al., 2010; Kampman, Volpicelli, et al., 2001; O ' Leary et al.,, 2000) i jest atenuowany przez agonistów receptorów adrenergicznych alfa-2. Na przykład kilka ostatnich badań z literatury zwierzęcej i ludzkiej zbadało zdolność agonistów receptorów alfa-2 adrenergicznych, w tym guanfacyny, klonidyny i lofeksydyny do łagodzenia głodu wywołanego stresem, poszukiwania kokainy i nawrotu choroby oraz innych negatywnych składników wzmacniających stan głodu, w tym negatywnego wpływu i lęku (Sinha, Shaham, & Heilig, 2011)., Shaham i współpracownicy wykazali, że agoniści receptorów α2-adrenergicznych (klonidyna, lofeksydyna i guanfacyna) modulują reakcję współczulnego stresu, zmniejszają wypalanie komórek noradrenaliny i uwalniają centralnie (Shaham et al., 2003; Sinha, Fox, et al., 2011) i block footshock wywołane stresem przywrócenie kokainy seeking (Erb et al., 2000, 1998; Highfield et al., 2001). Wykazano również, że klonidyna w małych dawkach blokuje wymuszone przywrócenie kokainy u myszy (Mantsch et al., 2010)., Ponadto wykazano, że klonidyna blokuje wywołane stresem przywrócenie speedball seeking (Highfield et al., 2001) i przywrócenie kokainy wywołanej johimbiną po wyginięciu (Lee et al., 2004). Guanfacyna skutecznie atenuowała również samo-podawanie kokainy u szczurów laboratoryjnych (Smith & Aston-Jones, 2011).,
ostatnie badanie przedkliniczne przeprowadzone przez Buffalariego i współpracowników (Buffalari, Baldwin,& See, 2012) zbadało również związek między objawami lękowymi odstawienia kokainy z przywróceniem do życia u szczurów laboratoryjnych, stosując agonistę alfa-2 guanfacynę i antagonistę alfa-2 johimbinę w celu modulacji lęku i wpływu na poszukiwanie kokainy. Wyniki badań wykazały, że zachowania typu lękowego, mierzone za pomocą podwyższonego labiryntu i zachowania pochówkowego sondy wstrząsowej, były znacząco skorelowane z przywróceniem do stanu pierwotnego., Ponadto leczenie johimbiną zwiększyło przywrócenie do wskazówek, podczas gdy guanfacyna zmniejszyła przywrócenie związane z johimbiną, podkreślając zarówno potencjalną użyteczność lęku związanego z odstawieniem, jak i związane z przywróceniem kokainy jako celu rozwoju leków i guanfacyny jako możliwego leczenia.
chociaż wpływ guanfacyny na zachowania związane z piciem u ludzi był mniej dobrze zbadany, w kilku badaniach zbadano jego wpływ na alkohol u zwierząt laboratoryjnych., Ponadto, jak uzależnienie od alkoholu jest wysoce współistniejące z zaburzeniami lękowymi (Kessler et al., 1997; Schneider et al., 2001) i ostre odstawienie alkoholu i przedłużająca abstynencja obejmuje dysregulację noradrenergiczną (Patkar et al., 2003, 2004; Rasmussen, Wilkinson, & Raskind, 2006), jest prawdopodobne, że guanfacyna może również zapewnić realne leczenie farmakoterapeutyczne w celu złagodzenia picia związanego z lękiem lub wspólnego picia u uzależnionych ludzi., Na poparcie tego, wczesne badania przedkliniczne wykazały, że zarówno klonidyna, jak i guanfacyna były w stanie zmniejszyć spożycie etanolu u szczurów preferujących Etanol, mających wolny wybór między 10% etanolu a wodą (Opitz, 1990) i złagodzić pojawienie się i częstość występowania objawów odstawienia etanolu (Parale & Kulkarni, 1986; Washton & Resnick, 1986).1981). Niedawno badania przedkliniczne wykazały również, że aktywacja adrenoceptorów alfa-2 pośredniczy w przywróceniu alkoholu wywołanym stresem i lękiem., W jednym z badań wykazano, że guanfacyna łagodzi wywołane johimbiną przywrócenie alkoholu u szczurów laboratoryjnych(Le et al., 2011), a w innym, przed leczeniem lofeksydyną zaobserwowano zmniejszenie związanego ze stresem powrotu do alkoholu i zmniejszenie samodzielnego podawania alkoholu.
jeśli chodzi o palenie tytoniu, podczas gdy w kilku badaniach klinicznych i przedklinicznych oceniano wpływ stymulacji alfa-2 adrenergicznej NA wywołane stresem przywrócenie i objawy związane z odstawieniem, stosując klonidynę i deksmedetomidynę, działanie guanfacyny samo w sobie nie zostało dobrze ocenione., Pomimo tego, wczesne badania badające wpływ agonistów alfa-2 na objawy związane z odstawieniem nikotyny służyły do podkreślenia istotności noradrenergicznej transmisji pod względem podstaw anksjolitycznych, negatywnych wzmacniających i prawdopodobnie związanych z kontrolą aspektów łaknienia. Wykazali również swoistość seksualną noradrenergicznej mediacji stanu pragnienia związanego ze stresem., Na przykład Glassman i współpracownicy po raz pierwszy wykazali, że chociaż klonidyna wykazywała podobną skuteczność do alprazolamu w zmniejszaniu lęku, napięcia, drażliwości i niepokoju podczas odstawienia nikotyny u 15 palaczy ciężkich, tylko klonidyna skutecznie zmniejszyła pragnienie papierosów (Glassman, Jackson, Walsh, Roose, & Rosenfeld, 1984)., W nieco późniejszym badaniu Glassman i współpracownicy wykazali również, że klonidyna była znacząco skuteczna w zmniejszaniu odstawienia nikotyny i promowaniu zaprzestania palenia u kobiet w porównaniu z mężczyznami (Covey& Glassman, 1991; Glassman et al., 1988), a szczególnie u kobiet wrażliwych (Glassman et al., 1993)., Ostatnie badania przedkliniczne potwierdzają te badania wykazujące, że wewnątrzcentralne jądro ciała migdałowatego (CeA) wlew klonidyny i deksmedetomidyny u szczurów łagodzi wywołane stresem przywrócenie nikotyny, prawdopodobnie poprzez połączenia synaptyczne między terminalami noradrenergicznymi a neuronami CRF (Yamada & Bruijnzeel, 2011).,
w niedawnej metaanalizie oceniono również skuteczność agonistów receptorów alfa-2 w leczeniu odstawienia opioidów (Gowing, Farrell, Ali,& White, 2009). Ogólne wyniki wykazały, że agoniści receptorów alfa-2-adrenergicznych, klonidyna i lofeksydyna, były skuteczniejsze niż placebo w radzeniu sobie z odstawieniem od heroiny, chociaż szanse na ukończenie odstawienia nie różniły się od tych związanych ze zmniejszeniem dawek metadonu (Gowing et al., 2009)., Co ważne, wiele badań klinicznych wykazało, że zażywanie kokainy jest również powszechne u około 50% osób otrzymujących leczenie podtrzymujące opioidami (Castells et al., 2009; Grella, Anglin, & Wugalter, 1995; Kosten, Rounsaville, & Kleber, 1987; Peles, Kreek, Kellogg, & Adelson, 2006). Ponadto wiadomo, że zażywanie kokainy wiąże się z gorszymi wynikami wśród osób zażywających heroinę, co sugeruje, że rozwiązanie problemu uzależnienia od kokainy i opioidów może być optymalną strategią., W związku z tym wyniki badań przeprowadzonych przez nasze własne laboratorium wykazały, że lofeksydyna skutecznie tłumiła pragnienie opiatów i kokainy związane ze stresem i narkotykami u osób uzależnionych od opiatów również leczonych naltreksonem (Sinha, Kimmerling, Doebrick, & Kosten, 2007).
Dodaj komentarz