Antagonista receptora

Konkurencjaedytuj

antagoniści Kompetycyjni wiążą się z receptorami w tym samym miejscu wiązania (miejscu aktywnym) co endogenny ligand lub agonista, ale bez aktywacji receptora. Agoniści i antagoniści „konkurują” o to samo miejsce wiązania receptora. Po związaniu antagonista zablokuje Wiązanie agonisty., Wystarczające stężenie antagonisty wypiera agonistę z miejsc wiązania, powodując mniejszą częstotliwość aktywacji receptora. Poziom aktywności receptora będzie określany przez względne powinowactwo każdej cząsteczki do miejsca i ich względne stężenia. Wysokie stężenia kompetycyjnego agonisty zwiększą odsetek receptorów, które zajmuje agonista, wyższe stężenia antagonisty będą wymagane, aby uzyskać taki sam stopień zajętości miejsca wiązania., W testach czynnościowych z zastosowaniem kompetycyjnych antagonistów obserwuje się równoległe przesunięcie krzywych odpowiedzi agonistów w prawo, bez zmiany maksymalnej odpowiedzi.

antagoniści konkurencji są stosowane w celu zapobiegania aktywności leków i odwrócenia działania leków, które zostały już spożyte. Nalokson (znany również jako Narcan) jest stosowany w celu odwrócenia przedawkowania opioidów spowodowanych przez narkotyki, takie jak heroina lub morfina. Podobnie Ro15-4513 jest antidotum na alkohol, a flumazenil jest antidotum na benzodiazepiny.,

antagoniści Kompetycyjni są klasyfikowani jako odwracalni (surmountable) lub nieodwracalni (nie do pokonania) antagoniści kompetycyjni, w zależności od tego, w jaki sposób wchodzą w interakcje z receptorami. Odwracalne antagonisty, które wiążą się przez nienowartościowe siły międzycząsteczkowe, ostatecznie oddzielają się od receptora, uwalniając receptor do ponownego wiązania. Nieodwracalne antagonisty wiążą się przez kowalencyjne siły międzycząsteczkowe., Ponieważ nie ma wystarczającej ilości wolnej energii, aby zerwać wiązania kowalencyjne w środowisku lokalnym, Wiązanie jest zasadniczo „stałe”, co oznacza, że kompleks antagonisty receptora nigdy się nie dysocjuje. W ten sposób receptor pozostaje trwale antagonizowany, dopóki nie zostanie ubikwitynowany i w ten sposób zniszczony.

antagonista niekonkurencyjny jest rodzajem antagonisty nie do pokonania, który może działać na jeden z dwóch sposobów: poprzez wiązanie się z allosterycznym miejscem receptora lub nieodwracalnie wiążąc się z aktywnym miejscem receptora., Pierwsze znaczenie zostało znormalizowane przez IUPHAR i jest równoważne z antagonistą nazywanym antagonistą allosterycznym. Podczas gdy mechanizm antagonizmu jest inny w obu tych zjawiskach, oba są nazywane „niekonkurencyjnymi”, ponieważ wyniki końcowe każdego z nich są funkcjonalnie bardzo podobne. W przeciwieństwie do kompetycyjnych antagonistów, które wpływają na ilość agonisty niezbędną do uzyskania maksymalnej odpowiedzi, ale nie wpływają na wielkość tej maksymalnej odpowiedzi, antagoniści niekonkurencyjni zmniejszają wielkość maksymalnej odpowiedzi, którą można osiągnąć za pomocą dowolnej ilości agonisty., Właściwość ta nadaje im nazwę „niekonkurencyjna”, ponieważ ich efektów nie można zanegować, bez względu na to, ile jest obecnych agonistów. W czynnościowych testach antagonistów niekonkurencyjnych Wytwarza się depresję (fizjologię) maksymalnej odpowiedzi krzywych dawka-odpowiedź agonisty, a w niektórych przypadkach przesunięcia w prawo. Przesunięcie w prawo nastąpi w wyniku rezerwy receptorowej (znanej również jako receptory zapasowe), a hamowanie odpowiedzi agonistycznej nastąpi tylko wtedy, gdy rezerwa ta zostanie wyczerpana.,

antagonista, który wiąże się z miejscem aktywnym receptora, mówi się, że jest „niekonkurencyjny”, jeśli wiązanie między miejscem aktywnym a antagonistą jest nieodwracalne lub prawie takie. To użycie terminu ” niekonkurencyjność „może nie być jednak idealne, ponieważ termin” nieodwracalny antagonizm konkurencyjny „może być również używany do opisania tego samego zjawiska bez możliwości pomylenia z drugim znaczeniem” antagonizmu niekonkurencyjnego ” omówionym poniżej.

druga forma „antagonistów niekonkurencyjnych” działa na stronie allosterycznej., Antagoniści Ci wiążą się z wyraźnie oddzielnym miejscem wiązania od agonisty, wywierając swoje działanie na ten receptor przez inne miejsce wiązania. Nie konkurują z agonistami o wiązanie w miejscu aktywnym. Antagoniści związani mogą zapobiegać zmianom konformacyjnym receptora wymaganym do aktywacji receptora po związaniu agonisty. Wykazano, że cyklotiazyd działa jako odwracalny, niekonkurencyjny antagonista receptora mGluR1.,

antagoniści Niekonkurencyjni różnią się od antagonistów niekonkurencyjnych tym, że wymagają aktywacji receptora przez agonistę, zanim będą mogli związać się z oddzielnym allosterycznym miejscem wiązania. Ten rodzaj antagonizmu wytwarza profil kinetyczny, w którym „ta sama ilość antagonistów blokuje wyższe stężenia agonisty lepiej niż niższe stężenia agonisty”. Memantyna, stosowana w leczeniu choroby Alzheimera, jest niekonkurencyjnym antagonistą receptora NMDA.,

Silent antagonistsEdit

Silent antagonists są konkurencyjnymi antagonistami receptorów, które mają zerową wewnętrzną aktywność do aktywacji receptora. Są prawdziwymi antagonistami, że tak powiem. Termin został stworzony w celu odróżnienia w pełni nieaktywnych antagonistów od słabych agonistów częściowych lub agonistów odwrotnych.

agonisty Częścioweedytuj

agonisty częściowe są definiowane jako leki, które przy danym receptorze mogą różnić się amplitudą odpowiedzi funkcjonalnej, którą wywołują po maksymalnym zajęciu receptora., Chociaż są agonistami, częściowy agonista może działać jako konkurencyjny antagonista w obecności pełnego agonisty, ponieważ konkuruje z pełnym agonistą pod względem zajętości receptora, powodując tym samym netto spadek aktywacji receptora w porównaniu do obserwowanego w przypadku samego pełnego agonisty. Klinicznie ich przydatność wynika z ich zdolności do wzmacniania wadliwych systemów, jednocześnie blokując nadmierną aktywność., Wystawienie receptora na wysoki poziom częściowego agonisty zapewni, że ma on stały, słaby poziom aktywności, niezależnie od tego, czy jego normalny agonista jest obecny na wysokim czy niskim poziomie. Ponadto sugerowano, że częściowy agonizm zapobiega adaptacyjnym mechanizmom regulacyjnym, które często rozwijają się po wielokrotnym narażeniu na silne pełne agonistów lub antagonistów. Np. buprenorfina, częściowy agonista receptora μ-opioidowego, wiąże się ze słabą aktywnością podobną do morfiny i jest stosowana klinicznie jako środek przeciwbólowy w leczeniu bólu oraz jako alternatywa dla metadonu w leczeniu uzależnienia od opioidów.,

agonisty Odwrotneedytuj

agonista odwrotny może mieć działanie podobne do działania antagonisty, ale powoduje odrębny zestaw dalszych odpowiedzi biologicznych. Konstytutywnie aktywne receptory, które wykazują wewnętrzną lub podstawową aktywność, mogą mieć odwrotne agonisty, które nie tylko blokują działanie agonistów wiążących, jak klasyczny antagonista, ale także hamują podstawową aktywność receptora. Wiele leków wcześniej klasyfikowanych jako antagoniści obecnie zaczyna być przeklasyfikowanych na odwrotnych agonistów ze względu na odkrycie konstytutywnych aktywnych receptorów., Leki przeciwhistaminowe, pierwotnie klasyfikowane jako antagoniści receptorów histaminowych H1, zostały przeklasyfikowane na odwrotne agonisty.